Существует группа родственных методов получения аминов исходными реагентами в которых выступают карбоновые кислоты. К числу этих методов относятся:
- перегруппировка Гофмана;
- перегруппировка Курциуса;
- реакция Шмидта.
Рассмотрим их.
Перегруппировка Гофмана
Перегруппировка Гофмана является органической реакцией в которой первичные амины превращаются в другие первичные амины с размером углеводородного скелета на один атом углерода меньше.
Рисунок 1.
Реакция названа в честь ее первооткрывателя - Августа Вильгельма фон Гофмана. Эта реакция также иногда называют деградацией Гофмана или процессом Хармона, и ее не следует путать с элеменированием Гофмана.
Механизм перегруппировки Гофмана
При взаимодействии брома с гидроксидом натрия образуется гипобромит натрия, который преобразует первичный амин в промежуточный изоцианат. Образование промежуточного нитрена не возможно, поскольку оно предполагает также формирование гидроксамовой кислоты в качестве побочного продукта, который никогда не наблюдется в таких реакциях. Промежуточный изоцианат гидролизуется до первичного амина, в результате чего образуется углекислый газ.
Рисунок 2.
- Атака $OH^-$ ионов отщепляет протон от кислой $N-H$ связи, в результате чего образуется анион.
- Анион реагирует с бромом в реакции $\alpha$-замещения с получением $N$-бромоамида.
- В результате перегруппировки оставшегося амидного протона образуется бромамидный анион.
- Бромамидный анион перестраивает как $R$ группу, присоединенную к углероду карбонильной группы, и мигрирует в атмосфере азота и в то же время образуется изоцианат.
- Изоцианат присоединяет воду в нуклеофильной стадии присоединения с получением карбаминовой кислоты (известный как уретан).
- Карбаминовая кислота самопроизвольно теряет $CO_2$, образуя итоговый продукт продукт - новый амин с меньшим углеродным скелетом.
Вариации перегруппировки Гофмана
В этой реакции бром можно заменить на некоторые другие реагенты - на гипохлорит натрия, тетраацетат свинца, $N$-бромсукцинимид, (бис-(трифторацетокси)иод)бензол, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ). В следующем примере, промежуточный изоцианат захватывается метанолом, образуя карбамат.
Рисунок 3.
Аналогичным образом, промежуточный изоцианат может быть захвачен трет-бутиловым спиртом, с получением трет-бутоксикарбонильного (Вос) амина.
Перегруппировка Хофмана также может быть использована для получения карбаматов из $\alpha, \beta$-ненасыщенного или $\alpha$-гидроксиамида или нитрилов из $\alpha, \beta$ -ацетиленовых амидов с хорошими выходами ($\ ≈ $70%).
Перегруппировка Гофмана также используется для промышленного получения фентермина - препарата, резко понижающего аппетит.
Рисунок 4.
Перегруппировка Курциуса
Перегруппировка Курциуса - термическое разложение азидов карбоновых кислот, является примером перегруппировки, которая происходит через образование нитренового интермедиата. Исходные соединения - азиды карбоновых кислот - близкие аналоги исходных реагентов перегруппировок Гофмана. В азидах находятся группы ($-N = N$), которые очень легко отщепляется в результате образования молекулярного азота.
Азиды карбоновых кислот легко образуются при действии азотистой кислоты на гидразиды кислот (которые образуются при взаимодействии эфиров с гидразином) или при взаимодействии хлорангидридов кислот с азидом натрия:
Рисунок 5.
Следует заметить, что при работе с азидами требуется вести себя крайне осторожно и соблюдать все меры техники безопасности. Азиды легко взрываются при нагревании, поэтому не следует их выделять из реакционной смеси.
При слабом нагреве азидов со спиртом происходит расщепление, которое сопровождается бурным выделением азота, и образуются уретаны - эфиры $N$-замещенных карбаминовой кислот. Последние соединения при нагревании с кислотами или щелочами легко гидролизуются до аминов:
Рисунок 6.
Реакцию можно применять к алифатическим, алициклическим, ароматическим и гетероциклическим азидам и азидам, содержащим различные функциональные группы. Перегруппировка катализируется сильными кислотами.
Этот метод широко применяют для синтеза изоцианатов, уретанов и $N, N'$-дизамещенных мочевины:
Рисунок 7.
В качестве другого примера практического применения перегруппировки Курциуса можно привести получение антидепрессанта, известного под названием транилципромина (tranylcypromine):
Рисунок 8.
Перегруппировки Шмидта
Эта реакция является родственной к перегруппировке Курциуса. Она заключается во взаимодействии карбонильных соединений с азотистоводородной кислотой с образованием аминов (из карбоновых кислот), амидов (из кетонов), смеси нитрилов и амидов (из альдегидов) и смеси кетонов и аминов (из олефинов).
Рисунок 9.
Исходя из замещенных малоновой кислот можно синтезировать $\alpha$-амино-кислоты, поскольку в реакцию вступает только одна карбоксильная группа.
С несимметричными кетонами образуются смеси амидов, в которых преобладают амиды, которые являются продуктами миграции радикала ($R$), находившихся в анти-положении относительно группы $-N=N$. В реакцию вступают алифатические, ароматические, гетероциклические и жирноароматические карбонильные соединения.
В случае альдегидов электронодефицитное соединение легче стабилизировать за счет отщепления протона, в результате чего образуются нитрилы.
Недостатками этого метода является токсичность и взрывоопасность $HN_3$ и необходимости проведения процесса в сильнокислой среде. Преимущество метода по сравнению с реакциями Курциуса и Гофмана - возможность синтеза аминов в одну стадию (часто с более высокими выходами).
