Во многих реакциях с участием аминов аминогруппы должны быть защищены для того, чтобы исключить побочные процессы, которые могут их затрагивать. Такая защита является обязательной в огромном количестве синтезов с такими соединениями, например, в синтезе пептидов, при их построении из нескольких аминокислот. Защитные группы должны удовлетворять трем основным показателям.
- Они должны вводиться при мягких условиях, что бы исключить термические или какие либо другие побочные реакции.
- Они не должны затрагиваться в ходе требуемых последующих превращений.
- Для них должна существовать возможность легкого их удаления в мягких условиях, действием реагентами, которые в свою очередь также не должны затрагивать любые другие функциональные группы в полученных соединениях.
Всем этим критериям в ряде случаев удовлетворяют и обычные ацильные группы - $CH_3CO-$; $HCO-$; $C_6H_5CO-$; и т.д.
Ацилирование ароматических аминов для их защиты
Как уже было отмечено, при ацилировании аминов образуются соответствующие ацилпроизводные, или анилиды. Среди ацилирующих реагентов чаще всего применяют ангидриды кислот, хотя галогенангидриды эффективнее. При ацилировании карбоновыми кислотами необходим нагрев реакционной смеси для отщепления воды от солеподобного аддукта:
Рисунок 1.
Продукты ацилирования представляют собой по сути амиды соответствующих кислот. Где, как правило, кристаллические вещества с четкими температурами плавления, в результате чего их применяют для идентификации аминов.
Ацилированные амины устойчивы к окислению, что используется для защиты аренаминов при необходимости их нитрования или сульфирования.
Как амиды кислот ацилированные амины гидролизуются при нагревании в щелочной и кислой среде. Ацетамидная группа
Рисунок 2.
относится к електроподонорным заместителям, но ее активирующее влияние в орто- и пара-положении значительно слабее, чем $NH_{2^-}$ группы, благодаря электроноакцепторному действию карбонильной группы. Вследствие такого влияния карбонильной группы ацилированные амины теряют основные свойства и не растворяются в разбавленных растворах сильных кислот.
Некоторые ацилированные ароматические амины применяются преимущественно как лекарство с жаропонижающим действием, например пара-ацетилфенетидин (фенацетин)
Рисунок 3.
Защита аминогруппы при хлорировании
При хлорировании может происходить окисление аминогруппы. Для предотвращения окисления аренаминов их обязательно защищают ацилированием по аминогруппе:
Рисунок 4.
При этом вследствие стерических препятствий (объемной ацетамидной группы) хлорирования в орто- положение практически не происходит. В основном образуется пара-хлорацетанилид, из которого потом гидролизом снимают защиту аминогруппы.
При необходимости получения только пара изомера сначала ацилируют аминогруппу и потом, например, бромируют ацетанилид аналогично предыдущему случаю:
Рисунок 5.
Защита аминогрупп объемными заместителями
Среди огромного количества защитных заместителей для аминогрупп сегодня наибольшее распространение получили такие объемные заместители как бензилоксикарбонильная группа (карбобензоксигруппа), обозначаемая как $Cbz$ и трет-бутоксикарбонильная группа, обозначаемая как ВОС.
Бензилоксикарбонильная группа вводится в амин или эфир аминокислоты действием бензилового эфира хлоругольной кислоты в водной среде или водных органических растворителях при пониженных температурах в присутствии третичного амина.
Рисунок 6.Бензилоксикарбонильную группу можно легко удалить при помощи каталитического гидрогенолиза на $Pd/C$ при комнатной температуре, либо действием раствора $HBr$ в уксусной кислоте.
Рисунок 7.Исходный бензиловый эфир хлоругольной кислоты получают при взаимодействии фосгена с бензиловым спиртом:
Рисунок 8.трет-Бутоксикарбонильную группу (ВОС) вводят в амины с помощью ди-трет-бутилдикарбоната или трет-бутил-пара-нитрофенилкарбоната:
Рисунок 9.трет-Бутоксикарбонильную группу можно удалить обработкой растворами соляной кислоты или бромоводорода в диоксане или уксусной кислоте при 0$^\circ$-20$^\circ$С, а также действием трифторуксусной кислоты.
Иногда для защиты аминогрупп используют фталоильную защитную группу, которая легко удаляется при действии гидразингидрата в очень мягких условиях.
Рисунок 10.Ограниченное значение как защитная группа имеет трифторацетильная группа, обычно вводимая в аминокислоты и амины с помощью тиоэфира трифторуксусной кислоты.
Рисунок 11.Снятие такой трифторацетильной защиты происходит за счет действия щелочи или карбоната натрия в смеси с водой и органическим растворителем.
