Реакция Виттига

Реакция, которую Г. Виттиг открыл в 1954 г., до сих пор считается одним из лучших современных методов региоспецифического получения алкенов со строго определенным строением и положением двойной связи. Ее отличительной особенностью является полное отсутствие в продуктах реакции изомерных олефиновых продуктов с другим строением, кроме заданного. Это отличает данный метода от всех других процессов, где двойную связь создают в результате процессов $\beta$-элиминирования.

Реакция Виттига заключается во взаимодействии альдегидов или кетонов с илидами фосфора, которое приводит к образованию алкена заданной конфигурации и окиси фосфина:

Рисунок 1.

Илиды фосфора получают депротонированием четвертичных солей фосфония $(C_6H_5)_3P^+-CH_2PX^-$. Алкилгалогенид реагирует с трифенилфосфином, образуя соль трифенилалкилфосфония:

Рисунок 2.

Реакция нуклеофильного замещения под действием пространственно-затрудненного мягкого нуклеофильного агента ($C_6H_5)_3P$ легко проходит с первичными и вторичными, но не третичными алкилгалогенидами из-за стерических препятствий. Фосфониевые соли относятся к классу слабых $C-H$ кислот и для проведения их депротонирования необходимо применять сильные основания: $н$-бутиллитий, бис(триметилсилил)амид натрия - ($Me_3Si)_2Na$, амид и гидрид натрия и др. Образующееся при этом нейтральное фосфорорганическое соединение называют илидом или фосфораном:

Рисунок 3.

Реакцию Виттига чрезвычайно широко применяют для получения моно-, ди- и тризамещенных при двойной связи алкенов:

Рисунок 4.

Рисунок 5.

Рисунок 6.

Реакция Хорнера - Водсворт - Эммонса

Более современным и более совершенным вариантом реакции Виттига является реакция Хорнера - Водсворт - Эммонса.

Реакция Хорнера-Водсворт-Эммонса начинается с депротонирования фосфонатов с образованием фосфонатных карбанионов 1. Лимитирующей стадией является нуклеофильное присоединение карбанионов к альдегиду 2 с образованием промежуточных полупродуктов 3-4$a$ и 3-4$b$ . Последним этапом является элиминирование интермедиата с образованием цис- или транс- алкена 5 $b$ 6. Соотношение цис- или транс- изомеров алкена зависит от стереохимичесого выхода начальной стадии присоединения карбаниона и от способности промежуточных полупродуктов. В результате реакции Хорнера-Водсворт-Эммонса преимущественно образуются цис-алкены. Общей закономерностью является то, что чем больше устойчивость полупродуктов, тем выше селективность к образованию цис-алкенов.

Рисунок 7.

Електроноакцепторная группа в альфа-положении в фосфонатах обеспечивает заключительное элиминирования. При отсутствии електроноакцепторной группы продуктом реакции является $\alpha$-гидроксифосфонаты. Однако такие $\alpha$-гидроксифосфонаты могут быть превращены в алкены с помощью реакции с диизопропилкарбодиимидом.

Преимущества реакции Хорнера-Водсворт-Эммонса

Реакция Хорнера-Водсворт-Эммонса имеет ряд преимуществ по сравнению с реакцией Виттига:

• исходные алкилфосфонаты легче получать и они более дешевые, чем фосфониевые соли в классической реакции;
• фосфонатные стабилизированные карбанионы более нуклеофильны, чем соответствующие трифенилфосфониевые илиды в реакции Виттига, поэтому они легче реагируют практически со всеми альдегидами и кетонами при более мягких условиях;
• замещенные кетоны, которые не являются реакционными в реакции Виттига, достаточно легко вступают в реакцию олефинирования Хорнера-Водсворта-Эммонса;
• $\alpha$-кетоны фосфонатными анионами можгут быть и дальше функционализованы различными электрофилами перед олефинированием, тогда как фосфониевые илиды не поддаются такому мягкому алкилированию;
• сопутствующие продукты реакции Хорнера-Водсворт-Эммонса - диалкилфосфаты, которые легко растворяются водой, поэтому их значительно проще отделить от полученных алкенов, чем отделить нерастворимый в воде трифенилфосфиноксид в классической реакции.

Основные характеристики реакции Хорнера-Водсворт-Эммонса

Основными характеристиками реакции олефинирования Хорнера-Водсворт-Эммонса являются:

• высокая селективность для дизамещенных алкенов при значительно более мягких условиях, чем в реакции Виттига;
• селективнисть увеличивается при увеличении размера алкильных заместителей $R_1$ и $R_2$;
• стереоселективность очень сильно зависит от субстрата, но может быть обращена с целью образования преимущественно транс-алкенов при использование соединений с малыми по размеру алкильными заместителями $R_1$ и $R_2$ и при использования сильно диссоциированных оснований.

Модификации реакции Хорнера-Водсворт-Эммонса

1. Модификация Стилла-Дженарро

   Стилл и Дженнари разработали условия, в результате которых продуктами реакции являются транс-алкены с высоким стереохимическим выходом. Этого удалось достичь за счет использования фосфонатов с электроноакцепторными группами в условиях сильной диссоциации. Андо также отметил, что использование элекронодефицитных групп ускоряет отщепление оксафосфатановых промежуточных соединений.

2. Реакция Хорнера-Водсворт-Эммонса с использованием чувствительных к основам субстратов.

   Поскольку многие субстраты не являются устойчивыми к гидроксиду натрия, были разработаны несколько методик с использованием более мягких оснований. Масамьюн и Рауш смягчили условия за счет использования хлорида лития и диазабициклоундецена. Ратке предложил использовать галогениды лития или магния с триэтиламином. Такие условия позволяют избежать епимеризации.

3. Асимеричные реакции олефинирования Хорнера-Водсворт-Эммонса

   В этом случае опираются на три основных принципа:

   • введение $C_2$-симметричного хирального центра вместо алкоксидних групп в фосфонаты;
   • введение $C_2$-несимметричного хирального центра вместо алкоксидних групп в фосфонаты, что сделает хиральным сам атом фосфора;
     • введение хирального центра в ту часть фосфоната, которая перемещается в карбонильное соединение.