Другим широко применяемым методом генерации литийорганических соединений является метод обмена галогенов на литий при участии литийалкильных веществ в качестве акцептора галогена/донора лития:
Рисунок 1.
Обмен лития на галоген представляет собой реакцию метатезиса между органогалогенидами и литийалкилами. Гилман и Виттиг независимо друг от друга открыли этот метод в конце 1930-х гг.
Эти реакции с литийалкилами обратимы и наиболее легко они протекают в случае замещения иода и брома, труднее в случае замещения хлора и практически не иду в случае замещения фтора в самых разнообразных органических веществах.
Как правило, в качестве исходного алкиллитийорганического соединения $R'Li$ используют бутиллитий или фениллитий, а в качестве растворителей применяют простые эфиры или алканы.
Примеры реакций взаимодействия органических галогенидов с литийорганическими соединениями
Ниже представлены некоторые примеры таких реакций:
Рисунок 2.
Рисунок 3.
Рисунок 4.
Рисунок 5.
Рисунок 6.
Рисунок 7.
Реакции обмена галогенов на литий идут при низких температурах. Часто их проводят при - 78 $^\circ$С и даже при -100 $^\circ$С. При этом достигается подавлени побочных реакций, к которым относится алкилирование, металлирование галоидопроизводного, а также реакции, протекающие с участием функциональных групп, например:
Рисунок 8.
В этих примерах при низких температурах образуются исключительно винильные или арильные соединения лития, а другие функциональные группы не затрагиваются. При комнатной температуре будут реагировать функциональные группы.
Механизм взаимодействия органических галогенидов с литийорганическими соединениями
Механизм обмена лития на галоген еще обсуждается. Одним из возможных путей включает нуклеофильный механизм, который генерирует обратимым промежуточный "ate-комплекс". Фарнхем и Калабрезе смогли изолировать такой "ate-комплекс" бис-пентафторфенила, йодировать этот комплекс с TMEDA и получить его рентгеноструктурного структуру. Этот "ate-комплекс" далее реагирует с электрофилами и образует йод- пентафторфенил и $C_6H_5Li$. Ряд кинетических исследований также подтверждают нуклеофильный путь, в котором карбанион образованный из алкиллития атакует атом галогена в арилгалогениде.
Рисунок 9.
Другой возможный механизм включает в себя единственный перенос электронов и генерацию радикалов. В реакциях вторичных и третичных алкиллитиевых веществ и алкилгалогенидов, радикальные частицы были обнаружены методом ЭПР. Тем не менее вопрос, являются ли эти радикалы промежуточными продуктами реакции не является окончательно решенным. Механистические исследования обмена лития на галоген также затруднены вследствие образование агрегатов.
Особенности взаимодействия органических галогенидов с литийорганическими соединениями
Скорость обмена лития на галоген чрезвычайно высока. Эти реакции идут, как правило, быстрее, чем нуклеофильное присоединение, а иногда может превышать скорость переноса протона. В приведенном ниже примере, обмен между литием и первичным йодидом происходит почти мгновенно.
Рисунок 10.
Обмен лития на галоген очень полезен при подготовке новых литийорганических реагентов. Реакционная способность галагенидов, как правило, уменьшается в ряду $I > Br > Cl$. Алкил- и арилфториды, как правило, не вступают в такие реакции. Среди же алкиллитиевых реагентов наиболее реакционноспособными являются третичные литийорганические реагенты ( как правило, н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий) и вступают в реакцию с первичным алкилгалогенидом (обычно бромидом или иодидом) с образованием более стабильных видов литийорганических соединений. Таким образом, замена лития на галоген наиболее часто используется для получения винил- арил- первичных реагентов.
Обмен галогенов на литий также облегчается в случае когда в образующихся карбаниона присутствуют алкокси-группы или гетероатомы, этот метод особенно полезен для получения функционализированных реагентов лития, которые не могут переносить более жесткие условия, необходимые для восстановления с металлическим литием.
Ненасыщенные субстраты, такие как винилгалогениды обычно претерпевают обмен литий-галоген, с сохранением стереохимии двойной связи:
Рисунок 11.
Синтез морфина
Ниже приведен пример использования обмена лития на галоген в синтезе морфина. Здесь, н-бутиллитий используется для осуществления обмена лития на бром. Нуклеофильный карбанионный центр быстро подвергается карболитизации к двойной связи, генерируя анион, стабилизированный смежной сульфоновой группой. Внутримолекулярная $S_{N2}$ реакция аниона образует циклическую основу морфина.
Рисунок 12.
