Взаимодействие аминов с сульфонилгалогенидами

При взаимодействии первичных и вторичных аминов с сульфонилгалогенидами образуются сульфамиды:

Рисунок 1.

Механизм таких реакций в целом аналогичен механизму реакций получения амидов при взаимодействии ацилгалогенидов с аминами.

Реакция Хинсберга

Реакции получения сульфамидов лежат в основе универсального химического теста предложенном Оскаром Хинсбергом в 1890 году для определения любых групп аминов.

В этом тесте, амин хорошо взбалтывают с реагентом Хинсберга в присутствии водного раствора щелочи ($KOH$ или $NaOH$). Реагент, содержащий водный раствор гидроксида натрия и бензолсульфонилхлорид $C_6H_5SO_2Cl$ или п-толуолсульфохлорид добавляют к субстрату.

Первичный, вторичный и третичный амин по-разному с реагентом Хинсберга реагируют по разному:

1. Первичный амин образует растворимую соль сульфонамида, которая осаждается после добавления разбавленной соляной кислоты.

   
   
   Рисунок 2.

2. Вторичные амины в этой же реакции непосредственно образуют нерастворимые сульфаниламиды.

   
   
   Рисунок 3.

3. Третичный амин, не вступает в реакцию с сульфонамидом, но третичные амины сами являются нерастворимыми в воде. После добавления разбавленной кислоты этот нерастворимый амин превращают в растворимую соль аммония.

Таким образом, реакция может различать между тремя типами аминов.

Но при определенных условиях и третичные амины способны вступать в реакцию с бензолсульфонилхлоридом, и по этому испытание, описанное выше, не является абсолютным. Тест Хинсберга для аминов действует только тогда, когда принимаются во внимание скорость реакции, концентрация, температура и растворимость.

Особенности реакций аминов с сульфонилгалогенидами

Амины являются нуклеофилами и при атаке на электрофильный сульфонилхлорид, вытесняют хлорид. Сульфаниламиды полученные из первичных и вторичных аминов, плохо растворимы и выпадают в осадок в виде твердых веществ из раствора:

$PhSO_2Cl + 2 RR'NH > PhSO_2NRR' + [RR'NH_2]Cl$

Для получения первичных аминов ($R '= H$), первоначально образованный сульфонамид депротонируется путем основания с образованием растворимого в воде соли сульфонамида ($Na[PhSO_2NR]$):

$PhSO_2N(H)R + NaOH > Na^+[PhSO_2NR^-] + H_2O$

Третичные амины, способствуют гидролизу функциональной группы сульфонилхлорида, который дает водорастворимые сульфонатные соли.

Рисунок 4.

Применение сульфамидов

Сульфамиды нашли широкое применение в медицине. Так в 1935 году было обнаружено антистрептококковое действие пронтозил и его производного - амида сульфаниловой кислоты $п-NH_2C_6H_4SO_2NH_2$ которое затем получило название "белый стрептоцид".

Рисунок 5.

Обнаружение антистрептококкового действия вызвало значительный интерес к исследованию и других пара-аминобензолсульфаниламидов, отличающихся заместительными группами $Х$ в их общей структуре $п-NH_2C_6H_4SO_2NHX$. В ходе этих исследования было изучено более десяти тысяч таких соединений. И их результатом стало введение в медицинскую практику порядка тридцати новых более эффективных препаратов - сульфидина, норсульфазола, сульфадимезина, этазола, сульфадиметоксина, фталазола и др. Ниже приведены некоторые из современных сульфамидных препаратов:

Рисунок 6.

Получение и особенности сульфамидных препаратов

Сульфамидные препараты получают по следующей типовой схеме:

Рисунок 7.

Хотя механизм действия сульфамидных лекарственных препаратов в большинстве случаев детально не изучался, сульфаниламид представляет редкое исключение. Сульфаниламид убивает бактерии, включаясь в биосинтез фолиевой кислоты. Синтез фолиевой кислоты чрезвычайно важен для жизнедеятельности бактерий. Животные клетки сами не способны её синтезировать, однако фолиевая кислота является необходимым компонентом в их обмене вещетв. Из-за этого сульфаниламид токсичен для бактерий, но не для человека.

Рисунок 8.

Открытие механизма действия сульфаниламида привело к открытию многих других новых антиметаболитических препаратов. Одним из них является метотрексат, обладающий ярко выраженной противоопухолевой активностью. Нетрудно заметить его близкую структурную аналогию с фолиевой кислотой.

Рисунок 9.