Аннелирование по Робинсону

Сочетание реакции Михаэля с альдодьной конденсацией применимо для построений шестичленного цикла, связанного с другим циклом. Такая последовательность реакций и получила название "аннелирование по Робинсону". Этот синтетический путь играет очень важную роль в получении сложных циклических соединений сопряжонного строения в частности для получения ряда стероидов и терпеноидов.

Особенности аннелирования по Робинсону

На первой стадии этого процесса происходит реакция обычного сопряженного присоединения по Михаэлю енолят-ионов циклических кетонов к $\alpha, \beta$-ненасыщенным кетонам. Образующиеся при этом 1,5-дикетоны далее подвергаются дальнейшей внутримолекулярной альдольной конденсации, которая приводит к построению шестичленных колец ненасыщенных бициклических кетонов, например:

Рисунок 1.

Согласно методу аннелирования по Робинсону, циклические кетоны превращаются в другие циклические кетоны, содержащие дополнительные шестичленные кольца с двойными связями. Субстраты обрабатывают метилвинилкетонами (или их простыми производными) и основаниями. Енолят-ионы субстратов присоединяются к метилвинилкетонам по реакции Михаэля, давая кетоны, которые самопроизвольно или под влиянием внешних воздействий вступают во внутримолекулярную альдольную конденсацию. И в результате последующей дегидратации получается целевой полициклический продукт. Поскольку метилвинилкетоны склонны к полимеризации, вместо них часто используют их предшественники, т. е. соединения, которые дают метилвинилкетоны при действии на них оснований. Одним из таких наиболее широко применяемых веществ является $MeCOCH_2CH_2NEt_2Me^+I^-$, который в свою очередь получают по реакции Манниха из ацетона, формальдегида и диэтиламнна с последующей кватернизацие.

В реакции аннелирования по Робинсону может вводится и 3-бутин-2-он, тогда в этом случае в новых кольцах в продуктах будут содержаться две двойные связи. Ранее в реакциях аннелирования по Робинсону с успехом использовали $\alpha$-силилированные винилкетоны $RCOC(SiMe_3)=CH_2$ триметилсилильная группа которых легко удаляется.

Механизм аннелирования по Робинсону

1. Первой стадией аннелирования по Робинсону является присоединение енолятов по двойной связи енонов (реакция Михаэля):

   
   
   Рисунок 2.

2. Первичными продуктами этой реакции являются тоже енолят-анионы, способные к обратимой изомеризации в еноляты (стадия 2).

   
   
   Рисунок 3.

3. Нуклеофильные центры последних пространственно сближены с имеющимся в молекулах электрофильными центрами, карбонильными группами циклогексановых колец, благодаря чему в условиях реакций достаточно легко протекают внутримолекулярные конденсации, сопровождающиеся дегидратацией, в результате чего образются би-циклические ендионы:

   
   
   Рисунок 4.

Данные дикетоны являются одними из важнейших промежуточных полупродуктов в синтезах полициклических терпеноидов и стероидов, поскольку они содержат имеющиеся во многих из этих соединениях системы $A/B$ циклов, ангулярные метальные группы, кетонные группы в цикле $B$ и еноновые фрагменты в цикле $A$, что обусловливает возможность реализаций последующих синтетических превращений самых различных типов.

Достоинством аннелирования по Робинсону является то, что последовательность стадий 1-3 проводится в одну операцию.

Более того, генерирование енолятов из кетонов и акцепторов Михаэля также могжет проводиться в одной реакционной емкости. Это особенно важно из-за низкой устойчивости метилвинилкетонов к длительному хранению. Генерация метилвинилкетонов in situ осуществляется при обработке четвертичных аммониевых солей 96 сильными основаниями. Таким образом, если смеси исходных реагентов нагревать в присутствии сильного основания (например, амида натрия), то запускается последовательность превращений, дающая в конце концов бициклический дикетон.

К этому можно также добавить то, что синтетический эквивалент енона - аммонийная соль - может быть в свою очередь получена из доступных соединений (при реакции ацетона с формальдегидом и диэтиламином) по реакции Манниха.

Рисунок 5.

Применение аннелирования по Робинсону

Реакции альдольной конденсации часто применяют для получения пяти- или шестичленных циклических соединений и их конденсированых производных. Благоприятные энтропийные условия способствуют тому, что в подобных реакциях циклизация идет легко даже в тех реакциях, когда кетоны конденсируется с другими кетонами. Важным примером такой циклизации является аннелирование по Робинсону. Этот метод синтеза часто применялся и применяется для получения терпенов и стероидов:

1. Синтез эстрона.

   В качестве самого яркого примера практического применения аннелирования по Робинсону можно привести ключевую стадию синтеза эстрона - женского полового гормона:

   
   
   Рисунок 6.

   Этот синтетический путь используется рядом фармацевтических компаний в промышленном производстве эстрона.

2. Получение полупродуктов стероидов.

   В качестве другого наглядного примера можно привести построение тетрациклических систем, родственных по структуре стероидным кетонам.

   
   
   Рисунок 7.