Полиморфизм лекарственных веществ и его использование в технологии лекарств

Сущность полиморфизма веществ и его проблема в фармацевтической практике

Объясняется явление полиморфизма способностью атомов одного и того же вещества к образованию различных устойчивых кристаллических решеток.

Явление полиморфизма в фармацевтической практике:

1. Полиморфизм наблюдается у большого количества лекарственных веществ, и во многом это явление определяет их свойства и фармакотерапевтическую эффективность.
2. Образование различных кристаллических форм одного и того же лекарственного вещества, как правило, связано с заменой используемых в технологии изготовления лекарств растворителей, а также с введением в мягкие или жидкие лекарственные формы каких-либо вспомогательных веществ, с сушкой сырья и др.
3. В связи с явлением полиморфизма лекарственные вещества, синтезированные разными заводами-изготовителями, а иногда даже вещества, полученные на одном и том же предприятии в пределах одной серии, из-за отличий в особенностях технологии, в том числе на этапе кристаллизации, могут отличаться по своей стабильности и эффективности. Также такое явление может быть следствием возможной полиморфной трансформации лекарственного вещества при транспортировке и хранении.
4. Полиморфизм действующего лекарственного вещества может обуславливать фармацевтическую неэквивалентность и, соответственно, фармакокинетическую и терапевтическую неэквивалентность лекарственных препаратов, находящихся в твердой лекарственной форме. Также у различных полиморфных модификаций могут иметься существенные различия в растворимости, в результате чего отличается их кинетика растворения при попадании в организм, а, следовательно, и биодоступность лекарственных средств.
5. В настоящее время нормативная документация на лекарственную субстанцию, как правило, не содержит информации о возможном наличии у неё полиморфизма и не предупреждает о необходимости соблюдения ряда определенных условий, предъявляемых к процессу кристаллизации вещества, которые обеспечивали бы получение его форм, обладающих наибольшей терапевтической эффективностью.
6. Однако возможности разработки и поиска новых лекарственных веществ путем определения биологической активности различных ксенобиотиков в значительной степени уже исчерпаны. Поэтому в последнее время все более актуальной становится задача усовершенствования уже известных лекарственных средств, в том числе, за счет изучения свойств лекарственных препаратов в зависимости от полиморфных модификаций входящего в их состав действующего вещества.

Использование явления полиморфизма в технологии изготовления лекарственных средств

Влияние полиморфизма на технологию изготовления лекарственных средств можно выразить следующими основными моментами:

1. В настоящее время существует достаточно большое количество способов и методов, используемых в целях контроля качества лекарственных средств. Однако, как показывает ряд исследований, применения аналитических стандартных методов уже становится недостаточно, чтобы максимально достоверно оценить качество и выявить фальсификаты лекарственных средств, особенно это касается фармацевтических субстанций.
2. Стандартные фармакопейные методы (УФ, ИК, химические реакции, хроматография, анализ примесей), конечно, позволят определить поддельные субстанции и провести анализ их чистоты, однако, лекарственные препараты, изготовленные из двух одинаковых субстанций, но на разных производствах, могут показывать различную стабильность и биодоступность. Все это при условии, что каждая из них полностью удовлетворяет всем установленным требованиям нормативных документов по разделам «чистота», «подлинность» и «количественное определение» и даже при изготовлении их по валидированной и абсолютно одинаковой технологической схеме. Связано это как раз с явлением полиморфизма.
3. Углубленное изучение данного явления привело к выводу, что в современную нормативную документацию к некоторым лекарственным субстанциям (способным к полиморфизму) необходимо включать дополнительные методы анализа определения их качества, способные определить фармакологическую активность полученной полиморфной модификации.
4. В целях характеристики и идентификации полиморфной модификации лекарственного вещества наибольшую ценность представляют следующие методы: дифракция рентгеновских лучей, термоаналитические методы (термогравиметрия и сканирующая дифференциальная калориметрия), спектральные методы и микроскопия (оптическая или электронная сканирующая).
5. Рентгеновская дифракция представляет собой прямой метод анализа и идентификации полиморфной модификации, а также позволяет определить степень кристалличности лекарственного вещества.
6. Спектральные методы (ИК-спектроскопия) позволяют выявлять различия внутримолекулярных взаимодействий полиморфных модификаций лекарственного вещества. Однако ценность этих методов в данной сфере применения не так велика, так как изменения в полиморфных модификациях не всегда приводят к изменениям в соответствующих ИК-спектрах.
7. Термоаналитические методы позволяют исследовать фазовые переходы в процессе охлаждения/ нагревания, а также дать количественную характеристику процессам десольвации лекарственных средств.
8. Электронная сканирующая и оптическая микроскопия позволяют исследовать морфологию частиц субстанции (кристаллов) лекарственных средств.
9. Такие технологии способствуют улучшению свойств лекарственных средств, обеспечивают более высокий уровень их качества и безопасности. Кроме того, подобные изменения в технологии приводят к сокращению затрат на разработку патентно-защищённых лекарственных средств, что в свою очередь способствует более активному развитию фармацевтической промышленности.