Атомы галогена в арилгалогенидах, содержащих электроноакцепторные группы в орто- и пара-положениях, в отличие от незамещенных арилгалогенидов, подвергаются нуклеофильному замещению при достаточно мягких условиях. Наиболее эффективно активируют замещение нитро-, циано- и карбонильная группы. С двумя, а тем более тремя нитрогруппами в сопряженных положениях этот тип замещения происходит чрезвычайно легко:
Рисунок 1. Схема реакции. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ
К лучшим активирующим группам принадлежат диазогрупа ${N_2}^+$, четвертичный атом азота ${NR_3}^+$, группы $NO_2$, $NO$, $SO_2Me$, $CF_3$, $CN$, $CHO$, $COR$. Однако такие группы могут и сами подвергаться нуклеофильному замещению, особенно если это диазогрупа, поэтому ее редко используют для активации. Чаще всего в качестве активирующей используют нитрогруппу, и самыми активными являются 2,4-динитро- и 2,4,6- тринитрофенилгалогениды (пикрилгалогениды).
Метод Фредерика Сангера
Одним из важнейших применений реакции нуклеофильного ароматического замещения является определение первичной структуры белка, а именно конечных $-NH_2$ групп по методу Фредерика Сангера. По этому методу белок обрабатывают 2,4-динитрофлуоробензеном в щелочной среде, после чего аддукт белок-2,4-динитрофторобензол подвергают кислотному гидролизу. В результате разрыва пептидных связей образуется 2,4-динитрофенильное производное $N$-терминального остатка аминокислоты, который затем анализируют. Этот метод был внедрен 1945 и применен для определения строения инсулина (1955.). А Сангер в 1958 за свои работы получил Нобелевскую премию.
Эффект стабилизации в механизме отщепления-присоединения
Механизм таких реакций замещения включает две стадии, где за присоединением происходит отщепление. В этом он подобен механизму электрофильного ароматического замещения. На первой стадии атакующий нуклеофил присоединяется к бензольному кольцу с разрушением ароматической $\pi$-системы и образованием резонансно стабилизированного циклопентадиенильного аниона со связью $C-Nu$, так называемого $\sigma$-комплекса. Циклопентадиенильний анион может вытолкнуть нуклеофил с возвращением к исходным реагентам или отколоть галогенид-ион, образовав продукт замещения. Однако для этого механизма сопряженный анион не достаточно стабилен, чтобы образоваться из таких простых арилгалогенидов, как хлоробензол или орто-бромотолуол. Дальнейшую резонансную стабилизацию аниона обеспечивают электроноакцепторные группы с $-I$ и $M$ эффектом в орто- или пара- положениях, снижая таким образом его энергию настолько, чтобы он мог образоваться как интермедиат. Как видно из следующих резонансных структур, наиболее эффективными являются нитро или карбонильные группы, причем в случае, когда они расположены в орто или пара положениях относительно исходной группы:
Рисунок 2. Схема реакции. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ
Рисунок 3. Схема реакции. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ
Рисунок 4. Схема реакции. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ
Группы с $-І$ эффектом, например, трифторометильная группа $CF_3$ лучше стабилизируют интермедиаты, когда они расположены в пара- положении к отходящей группы, где есть наибольшая электронная плотность, и заметно меньше, когда они находятся в орто-положении.
Обычно первая стадия присоединения является лимитирующей. Поэтому природа отходящей группы $X$ не должна существенно влиять на скорость реакции. Но повышение электроотрицательности группы $X$ будет ускорять атаку нуклеофилом реакционного центра вследствие уменьшения электронной плотности на этом атоме углерода. По этой причине фтор, который является наиболее электроотрицательным галогеном, в таких реакциях будет среди галогенов лучшей отходящей группой, а активность галогенов изменяется в ряду:
Рисунок 5. Изменение активности галогенов. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ
Например, активность п-галогенонитробензолоа по отношению к натрий метоксиду $NaOMe$ при 50$^\circ$С такова:
Рисунок 6. Активность п-галогенонитробензолоа по отношению к натрий метоксиду. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ
Вторая стадия, на которой нуклеофил отщепляется с восстановлением ароматической системы, является быстрой, поэтому независимо от природы отходящей группы существенно не повлияет на общую скорость реакции.
Другими группами, которые замещаются, могут быть $SO_2R$, $SOR$, $NR_3 +$, $NO_2$, $OR$, $SR$. По активности эти группы можно расположить в такой ряд, хотя этот порядок также зависит от природы атакующего нуклеофила:
Рисунок 7. Изменение активности. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ
Комплексы Майзенгаймера
Одним из основных доводов в пользу механизма $S_NAr$ является выделение стабильных промежуточных комплексов - продуктов присоединения нуклеофила к исходному арену, например, в реакции метоксид-иона с этилпикратом:
Рисунок 8. Схема реакции. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ
Впервые такие комплексы были выделены 1902, и на сегодняшний день известно много подобных солей, получившие название комплексов Майзенгаймера (Meisenheimer complex). Так называют стабильные карбоанионные комплексы с тремя нитрогруппами в орто- и пара- положениях, в которых нуклеофил и группа, которая замещается, являются плохими уходящими группами. В отличие от исходных соединений, комплексы Майзенгаймера глубоко окрашенные, например, в красный цвет, что является признаком их образования. Строение комплексов было доказано с помощью ЯМР-спектроскопии и рентгеноструктурного исследования. Если такие промежуточные комплексы выделить не удается, их называют интермедиатами, подобными комплексов Майзенгаймера.
Нуклеофильность атакующего реагента, как в реакциях алифатического нуклеофильного замещения, зависит от силы соответствующего основания. Сильнейшими нуклеофилами является амид-анион $NH_2-$, трифенилметаниды $Ph3C-$ и фенилимид-анион $PhNH-$; далее следуют $ArS^–$, $RO^–$, $ArO^–$, $OH^–$, $NH_3$, $I^–$, $Br^–$, $Cl^–$, $H_2O$, $ROH$.
