Сопряженное присоединение енолят-ионов по Михаэлю

Сопряженное присоединение по Михаэлю является одним из наиболее важных реакций с участием $\alpha, \beta$-непредельных карбонильных соединений. Впервые такое присоединение малонат-ионов к эфирам провел в 1887 году А. Михаэль, поэтому этот вид присоединений нуклеофильных агентов к карбонильным соединениям и их производным называется реакцией Михаэля.

Рисунок 1.

Изночально реакцией Михаэля называли исключительно реакцию 1,4-присоединения енолят-ионов получаемых из 1,3-дикарбонильных соединений к $\alpha, \beta$- непредельным карбонильным соединениям:

Рисунок 2.

Рисунок 3.

Образующиеся в результате 1,4-присоединений енолят-ионы стабилизированы за счет делокализаций зарядов по кратным связям, тогда как продукты 1,2-присоединений не стабилизированы сопряжением. Из этого следует, что продукты 1,4-присоединений термодинамически более стабильны, чем изомерные им продукты 1,2-присоединений.

Применение реакции Михаэля

В настоящее время применение реакции Михаэля значительно увеличелось благодаря тому, что реагенты этих реакций стали более доступны, а их номенклатура расширилась. Так енолят-ионы кетонов и енаминов, используются в качестве нуклеофильных агентов («доноры Михаэля»). А различные $\alpha, \beta$-ненасыщенные кетоны, альдегиды, сложные эфиры, нитрилы, нитросоединения и сульфоны, используются в качестве так называемых «акцепторов Михаэля».

Асимметричный вариант реакции Михаэля является важным инструментом тонкого органического синтеза который позволяет не только создавать новые одинарные $C-C$ связи путем присоединения углеродных нуклеофилов к активированным двойным $C = C$ связям, но и генерировать новые асимметричные центры в органических молекулах.

Реакция Михаэля с участием нитроолефинов и нитродиенов

Нитрогруппа достаточно сильно активирует двойную связь, что в большинстве случаев позволяет провести органокаталитическую реакцию Михаэля с участием нитроалкенов с достаточно высоким выходом даже без добавления кислоты. Однако, в случае $\alpha, \alpha$-диалкилальдегидов 2 реакция протекает только в присутствии 20 моль % $TFA$. В общем, модификация ароматического ядра в акцепторе Михаэля слабо влияет на выход и энантиомерный избыток продукта. Лучшие результаты удалось получить в случае $\alpha$-кетосульфамида (выход равен 97%), что, очевидно, обусловлено повышенной кислотностью $\alpha$-атома водорода.

Рисунок 4.

Весьма интересным в синтетическом аспекте является катализируемая $(S)-PMP$ - 2-(S)-(+)-1-(2-пиролидинилметил)-пиролидином внутримолекулярная тандемная реакция Михаэля-Генри между диацетил и нитростиролом которая приводит к энантиомерно обогащенному 2-гидрокси-3-нитроциклопентанону.

Рисунок 5.

Другими важными типами акцепторов Михаэля являются нитродиены и нитроенины. При исследовании реакции альдегидов с указанными акцепторами в присутствии $(S)-PMP$ удалось получить продукты присоединения с достаточно высокими выходами.

Рисунок 6.

Реакция Михаэля $\alpha, \beta$-ненасыщенных карбонильных соединений

При изучении реакций ацетона и циклических кетонов с бензальмалонатами в присутствии $(S)-PMP$ при комнатной температуре было установлено, что самая высокая энантиоселективность наблюдается в случае орто-$CF_3$-бензальмалоната. Снижение температуры до -25 $^\circ$С повышает энантиомерний избыток до 91%, хотя и снижает выход до 14%.

Рисунок 7.

Скрининг катализаторов, аналогов $(S)-PMP$, в реакции Михаэля показал, что самый высокий энантиомерный избыток при присоединении ацетона как к бензальмалонатам, так и к нитроолефинам достигается при использовании диаминов.

Также подробно было исследовано присоединение ацетона к $\beta$-силилметиленмалонату в присутствии $(S)-PMP$. Было установлено, что в условиях 28 $^\circ$ С, $THF$ для продукта реакции удается достичь лишь 10% выхода. Замена $THF$ на $N$-метилпирролидон ($NMP$) привела к повышению выхода соединения до 61% с одновременным снижением энантиомера до 55%. Процесс был оптимизирован с использованием различных кислотных добавок.

Рисунок 8.

Важным примером асимметричной реакции Михаэля является органокаталитичный синтез 1,4-дигидро-пиридазина присоединением арилацетальдегидов до 1,2-диаза-1,3-диенов с последующей внутримолекулярной циклизацией.

Рисунок 9.

Реакция Михаэля с участием метилиден-гем-бисфосфонатов

Реакция Михаэля шестичленных циклических кетонов с метилиден-гем-бисфосфонатами была успешно использована в синтезе хиральных $\beta$-кето-бисфосфонатов

Рисунок 10.

Было установлено, что наилучшими условиями ее проведения является катализ $(S)-PMP$ с добавкой бензойной кислоты в хлористом метилене. Стоит отметить, что ациклические кетоны в таких условиях вообще не реагируют, а циклопентанон, наоборот, оказался очень реакционноспособным и приводит к образованию практически энантиомерно чистого дизамещенного продукта:

Рисунок 11.