Реакция К. Манниха, открытая им в 1912 году, заключается в конденсации различных кетонов c формальдегидом в присутствии гидрохлоридов вторичных аминов. И в настоящее время она является одним из основных способов получения $\alpha$-диалкиламинометилзамещенных кетонов:
Рисунок 1.
Однако синтетические возможности этой реакции ограничиваются применением исключительно вторичных аминов, это связано с тем, что продукты, образующиеся при такой конденсации с аминами другого строения, притерпевают дальнейшие превращения, которые приводят к совсем другим продуктам:
Рисунок 2.
Рисунок 3.
Рисунок 4.
Асимметричный вариант реакции Манниха
Асимметричный вариант реакции Манниха является удобным методом синтеза оптически активных $\beta$-амино-кетонов и эфиров - предшественников ряда важных азотсодержащих природных соединений.
В частности применяется реакция присоединения ацетона к альдиминиам, катализируемая $(S)-PMP$ (2-(S)-(+)-1-(2-пиролидинилметил)-пиролидином).
Рисунок 5.
Применяемые в этой реакции катализаторы:
Рисунок 6.
Скрининг нескольких типов аминокатализаторов показал, что $L$-пролин и тиазолидинкарбоновая кислота показали лучшие результаты, чем $(S) -PMP$.
Присоединение альдегидов к циклическим кетаминам
Несколько позже появились новые экспериментальные данные по использованию $(S) -PMP$ в реакции Манниха. В частности удалось присоединить ряд альдегидов к циклическим кетаминам в присутствии $(S)-PMP$ без использования кислотных добавок и получить продукты с высоким энантиомерным избытком:
Рисунок 7.
Присоединение кетонов к 4-трифторометилдигидрохиназолинам
В аналогичном присоединении кетонов к 4-трифторометилдигидрохиназолинам $(S)-PMP$ также показал лучшие результаты. При этом выход продукта присоединения составлял только 38% и его удалось значительно повысить добавлением кислоты.
Рисунок 8.
На значительном количестве примеров было показано, что наиболее эффективной каталитической системой является $(S)-PMP$ с добавкой дибензоил $L$-тартратной кислоты, а также исследованы границы реакции в условиях ее использования.
Перекристаллизацией из этанола энантио продуктов были выделены димерные рацематные кристаллы со строением типа:
Рисунок 9.
При этом маточный раствор обогащался одним из энантиомеров. Таким образом, в результате асимметричного варианта реакции Манниха и последующей перекристаллизации удалось получить практически чистые энантиомеры:
Рисунок 10.
Реакция Манниха с пиримидинонами
Удобными циклическими моделями $N$-ацилиминного типа для исследования асимметричной органокаталитической реакции Манниха является пиримидиноны с $F_3C$-группой в положении 4, которая значительно увеличивает электрофильност пиримидинового цикла и тем самым облегчает нуклеофильную атаку по положениям 4 или 6.
Первые эксперименты по взаимодействию пиримидин-2-онов с ацетоном в присутствии различных катализаторов и реакционных условий показали, что такой процесс катализируется как $L$-пролином, так и $(S)-PMP$, хотя энантиоселективнисть в случае $L$-пролина была низкой, в то время как $(S)-PMP$ обеспечивал энантиомерный избыток в 42%. Было определено, что оптическую чистоту продуктов присоединения можно значительно улучшить добавлением каталитических количеств кислоты Бренстеда.
Рисунок 11.
$(S)-PMP$-катализируемое присоединения ацетона к незамещенному по положению 6 пиримидин-2-ону независимо от времени, температуры и кислотных добавок приводит к продуктам Манниха со значительно более высокой энантиоселективнистю. Зато при проведении $L$-пролин-катализируемые реакции при низкой температуре в течение короткого промежутка времени образуются продукты присоединения по Михаэлю в рацемической форме.
Рисунок 12.
