Химия лекарственных препаратов

Особенности медицинской химии

Предметом медицинской химии являются:

• изучение, идентификация, синтез продуктов метаболизма лекарственных средств и родственных соединений;
• поиск и создание физиологически активных веществ (ФАВ);
• выявление взаимосвязи между физиологической активностью вещества и его химической формулой;
• конструирование структур, обладающих заданными свойствами.

Химия лекарственных препаратов находится на стыке органической химии с биоорганической химией, биохимией, фармацевтической химией, фармакологией.

Фармацевтическая химия — это наука, базирующаяся на общих законах химических наук. Она изучает строение, способы получения, физические и химические свойства лекарственных средств, взаимосвязи между структурой вещества и действием на организм, методы контроля качества лекарств, происходящие при их хранении изменения.

Основная задача медицинской химии — создание соединений с заданной физиологической активностью (рациональный драг-дизайн).

Стадии рационального драг-дизайна:

• поиск и «конструирование» соединений-лидеров — идентификация и синтез новых ФАВ (соединения-лидер);
• оптимизация соединения-лидера — создание синтетической модификации структуры соединения-лидера с целью повышения его активности, улучшения селективности действия, уменьшения токсичности; соединение-лидер изменяют таким образом, чтобы получить нужную селективность и активность;
• разработка лекарственного препарата — улучшение фармакокинетических и фармацевтических свойств препарата.

Соединение-лидер — это структурный прототип будущего лекарственного средства; это соединение, обладающее определенной физиологической активностью, на базе которого будет создаваться лекарство.

«Мягкие лекарства» — это соединения, фармакологический эффект которых локализован в строго определенном месте (распределение в других местах приводит к быстрой инактивации или деструкции). «Мягкие лекарства» являются активными аналогами известных лекарственных веществ, которые после оказания специфического эффекта ферментативно дезактивируются. «Мягкие лекарства» относятся к лекарствам короткого действия, они применяются в анестезиологии (ремифентанил), хирургии (эсмолол), в кардиологии.

«Двойные лекарства» — это физиологически активные соединения, которые содержат две фармакофорные, объединенные в одну молекулу, группы. Могут быть идентичными и неидентичными.

Связь между химической структурой лекарственного средства и его действием на организм

Особенности действия органических веществ:

• ненасыщенные соединения проявляют большую фармакологическую активность, чем насыщенные;
• галогены усиливают фармакологическую активность ароматических и алифатических соединений (токсичность препарата зависит от числа атомов галогена);
• бром- и хлорпроизводные снижают кровяное давление и оказывают наркотическое действие;
• йодопроизводные оказывают антисептическое действие;
• введение в молекулу нитрогруппы усиливает влияние препарата на продолговатый мозг;
• наличие аминогруппы повышает токсичность препарата;
• нитропроизводные и алифатические сложные эфиры азотной кислоты оказывают сосудорасширяющее действие;
• соединения аммиака раздражают гладкую мускулатуру, нервные центры, вызывают судороги и спазмы;
• введение в молекулу аммиака метильных групп, при алкилировании водорода в аминогруппе карбоксильной или гидроксильной группах происходит выраженное изменение действий препарата, возможно снижение физиологической активности.

Между стереохимией молекул органического соединения и его фармакологической активностью существует связь. Фармакологический эффект зависит от гетероциклической системы и от ориентации в ней заместителей. Замена в гетероциклической или ароматической системе атома углерода на гетероатомы, разветвление или удлинение алифатической цепи, увеличение числа звеньев цикла, вызывают в молекуле стереохимические изменения. Это ведет к появлению оптических, геометрических и иных изомеров, которые вызывают изменения фармакологического действия.

Действие кислорода зависит от особенностей функциональной группы, в состав которой он входит. Фармакологический эффект препарата можно повысить введением в молекулу вещества альдегидной, кетогрупп, спиртового альдегида. Карбоксильная группа оказывает «облагораживающий эффект» — снижает токсичность и активность, улучшает растворимость. Значительное влияние на токсичность (активность) органических веществ оказывает ацилирование соединений. Это ведет к изменению фармакологической активности исходных аминов, спиртов, фенолов.

На химическую активность лекарственных средств зависит от возможности переноса лекарственного вещества к месту действия, создания оптимальных условий для взаимодействия с биологическим субстратом. Механизм первичной фармакологической реакции сводится к взаимодействию молекулы лекарственного вещества и молекулы субстрата. Лекарственное средство должно обладать совокупностью физико-химических свойств, обеспечивающих распределение вещества в организме. Ответ организма на действие лекарственного препарата зависит от проницаемости вещества через мембрану, транспорта, процессов ионизации, адсорбции, метаболизма, комплексообразования и др.

Основные направления создания лекарственных средств

Основные направления создания лекарственных средств основаны на скрининге микроорганизмов, живых клеток, кусочков живых тканей, зараженных животных. Из всех веществ отбираются наиболее активные, которые передаются на более углубленные испытания. Вещество исследуют на для определения побочных эффектов и токсичности, проводят клинические испытания. Только после этого лекарственный препарат производят в промышленных масштабах.

Основные направления создания лекарственных средств:

• принцип машинного скрининга;
• копирование известных физиологически активных веществ;
• принцип химического модифицирования структуры;
• принцип введения фармакофорной группы;
• принцип молекулярного моделирования;
• создание комбинированных препаратов;
• методология комбинаторной химии;
• поиск антиметаболитов на основе исследования метаболизма лекарств.