История открытия Н-гистаминовых рецепторов и создания их блокаторов
Блокаторы Н-гистаминовых рецепторов – это лекарственные препараты, которые предназначены для лечения кислотозависимых заболеваний ЖКТ через снижение продукции соляной кислоты посредством блокировки гистаминовых Н2-рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Их относят к антисекреторным препаратам.
Физиологом Генри Дейлом и химиком Джоржем Баргером в начале ХХ века было обнаружено неизвестное ранее биологически активное вещество, которое позже идентифицировали в качестве в-имидизолил-этиламина и назвали гистамином. Дейл много времени посвятил исследованию гистамина, но все же не обратил внимания на его роль в процессе секреции желудком соляной кислоты. Только когда это свойство гистамина заметил ученик Ивана Павлова, Лев Попельский в 1916 году, Дейл в своих опытах на животных смог установить, что введение гистамина увеличивает желудочную секрецию и может способствовать развитию язвенное болезни. В 1936 году Дейл за свои исследования в данной области был удостоен Нобелевской премии.
Несмотря на существенные усилия, на протяжении долгого времени не могли найти вещество, которое бы затормаживало кислотостимулирующее действие гистамина, и лишь в 1972 году Джэймсом Блэком, после пробы 700 разных структур, было обнаружено, что соединение буримамида, содержащего имидазольное кольцо в своей боковой цепи, воздействует на рецепторы желудка, названные позже Н-рецепторами. За идентификацию Н-рецепторов и разработку лекарственных средств, которые их блокируют, Блэка в 1988 году удостоили Нобелевской премии.
В 1975 году появился циметидин, а в 1979 – ранитидин, в 1984 – фамотидин, в 1987 – низатидин. Н-блокаторы сразу превратились в «золотой стандарт» терапии кислотозависимых заболеваний, а к 1988 году ранитидин стал наиболее продаваемым рецептурным препаратом и оставался таковым до появления ингибиторов протонного насоса (омепразол).
Клиническое использование блокаторов Н-гистаминовых рецепторов
Н-блокаторы часто используют в лечении язвенной болезни. Это связано в первую очередь с их способностью к уменьшению секреции соляной кислоты. Помимо этого, Н-блокаторы могут подавлять продукцию пепсина, увеличивать выработку желудочной слизи, повышать синтез простогландинов в слизистой оболочке желудка, увеличивать секрецию бикарбонатов, улучшать микроциркуляцию и нормализовать моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки.
Н-гистаминовые рецепторы также применяют для лечения большого числа заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая:
- гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь;
- острый и хронический панкреатит;
- диспепсию;
- респираторные рефлюкс-индуцированные заболевания, включая рефлюкс-индуцированную бронхиальную астму;
- синдром Золлингера-Эллисона;
- хронический гастрит и дуоденит;
- пищевод Барретта и прочие кислотозависимые заболевания.
Механизм действия блокаторов Н-гистаминовых рецепторов
На мембране внутри стенки желудка расположены гистаминовые (Н2) и клеточные рецепторы. Это париетальные клетки, причастные к выработке соляной кислоты в организме. Ее излишнее количество может вызвать нарушения функционирования пищеварительной системы и привести к язве.
Вещества, содержащиеся в Н-гистаминовых рецепторах, способны снижать уровень выработки желудочного сока. Также они способны к угнетению уже готовой кислоты, выработку которой провоцирует потребление пищи.
Блокированием гистаминовых рецепторов снижается выработка желудочного сока, что помогает справляться с патологиями пищеварительной системы.
Из-за оказываемого действия, Н2-гистаминовые рецепторы назначают при следующих патологических состояниях:
- язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
- стрессовая язва, которую вызывают тяжелые соматические заболевания;
- язва, которая возникла в связи с длительным приемом нестероидных противовоспалительных или кортикостероидных препаратов (НПВП);
- острый панкреатит и обострение хронического.
Блокаторы часто применяют совместно с ферментными панкреатическими препаратами, чтобы защитить их от разрушающего влияния желудочного сока.
Дозировку и длительность приема Н-антигистаминных лекарственных препаратов при каждом названном выше диагнозе определяют индивидуально.
Поколения блокаторов Н-гистаминовых рецепторов
Общепринятой считается следующая классификация блокаторов Н-гистаминовых рецепторов по поколениям:
- I поколение – циметидин;
- II поколение – ранитидин;
- III поколение – фамотидин;
- IV поколение – низатидин;
- V поколение – роксатидин.
Циметидин, Н-гистаминовый рецептор I поколения, имеет серьезные побочные эффекты – блокировка периферических рецепторов мужских половых гормонов (андрогенных рецепторов), из-за чего существенно снижается потенция и может развиться импотенция и гинекомастия. Также побочными эффектами могут быть: диарея, головные боли, транзиторные миалгии и артралгии. В результате приема циметидина могут: блокироваться система цитохрома Р450, повышаться уровень креатинина в крови, поражаться ЦНС, проявляться гематологические изменения и кардиотоксические эффекты.
Ранитидин оказывает значительно меньше побочных эффектов, чем циметидин, а препараты следующих поколений – еще меньше. При этом активность фамотидина в 20-60 раз выше активности циметидина, а также в 3-20 раз выше активности ранитидина.
Фамотидин в сравнении с ранитидином эффективнее повышает рН и снижает объем желудочного содержимого. Продолжительность антисекреторного действия ранитидина – от 8 до 10 часов, а фамотидина – до 12 часов.
Блокаторы Н-гистаминовых рецепторов следующих поколений – низатидин и роксатидин на практике почти не имеют отличий от фамотидина, также, как и не имеют перед ним значительных преимуществ.
