Сольволиз N-галогенаминов

При сольволизе $N$-хлор-2-азабицикло$2.2.2$октана ($L$) в присутствии нитрата серебра происходит реакция, аналогичная перегруппировке Вагнера-Меервейна.

Рисунок 1. Реакция, аналогичная перегруппировке Вагнера-Меервейна. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ

Такая перегруппировка используется для расширения и сужения кольца, например:

Рисунок 2. Реакция, аналогичная перегруппировке Вагнера-Меервейна.Автор24 — интернет-биржа студенческих работ

Перегруппировки тритил-$N$-галогенаминов и тритил-$N$-гидроксиламинов носят название перегруппировок Штиглица.

Рисунок 3. Перегруппировки Штиглица. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ

Реакция Хофмана-Лефлера

Реакция Хофмана-Лефлера представляет собой органическую реакцию, в которой циклический амин (пирролидиновый, или в некоторых случаях, пиперидиновый) генерируется путем термического или фотохимического разложения $N$-галогенпроизводных амина в присутствии сильной кислоты (концентрированная серная кислота или концентрированная $CF_3CO_2H$). Реакция протекает через внутримолекулярноый переноса атома водорода с образованием азотцентрированного радикала и является примером удаленной функционализации через внутримолекулярный свободный радикал.

Рисунок 4. Реакция Хофмана-Лефлера. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ

Общепризнанный механизм реакции Хофмана-Лефлера

Принято считать, что первой стадией в реакции Хофмана-Лефлера, проводимойо в кислой среде является протонирование $N$-галогенированного амина 21 с образованием соответствующего $N$-галогенпроизводной соли аммония 22. В случае термического или химического инициирования свободных радикалов цепной реакции, $N$-галогенпроизводная соль аммония 22 подвергается гомолитическому расщеплению азотно-галогеновой связи для создания азотцентрированных катион-радикалов 23. Кроме того, считается, что УФ-свет-катализируемое инициирования включает свободную форму $N$-халоамина и быстрое протонирование вновь сгенерированного нейтрального радикала азота. Внутримолекулярный 1,5-водород с переносом атома углерода производит центрированной радикал 24, который впоследствии абстрагирует атом галогена из $N$-галогенпроизводной соли аммония 22. Это приводит к получению протонированного $\beta$-галогенированного амина 25 и регенерирует азотцентрированных катион-радикала 23, цепь несущей реакции. После обработки основанием, 25 подвергается депротонированию с последующим внутримолекулярной реакции $SN2$ с получением пирролидина 28 через промежуточное соединение 27.

Рисунок 5. Общепризнанный механизм реакции Хофмана-Лефлера. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ

Преимущественная абстракция атома $\beta$-водорода соответствует шестичленному переходному состоянию, которое может принять конформацию типа 29.

Рисунок 6. Общепризнанный механизм реакции Хофмана-Лефлера. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ

Реакция Хофман-Леффер-Фреитаг концептуально связана с хорошо известной реакции Бартона.

Изменения и улучшения

Поскольку исходные сильно кислые условия реакции часто не совместимы с чувствительными функциональными и защитными группами сложных субстратов, были введены несколько модификаций реакции Хофмана-Лефлера:

М. Кимура и Ю. Бэн показали, что соседние атомы азота могут стабилизировать радикальные частицы. Они сообщили, что гораздо лучшие выходы в данных реакциях получаются при внедрении фотооблучения в присутствии триэтиламина, который нейтрализует хлористый водород, генерируемый при циклизации. М. Кимура и Ю. Бэн использовали модифицированные условия реакции Хофмана-Лефлера для синтеза дигидродезоксиэпиаллоцернуина 35.

Рисунок 7. Синтез дигидродезоксиэпиаллоцернуина 35. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ

Было показано, что фотолиз $N$-галоамидов протекает эффективно в нейтральных условиях. Облучение $N$-бромамида 36 ($R = TBU$) привело к бромметил-циклогексан-амиду 37, который, при помощи обработки основанием в месте, обеспечиваемой им инолактон 38 с выходом 92%.

Рисунок 8. Фотолиз $N$-галоамидов. Автор24 — интернет-биржа студенческих работ

Другой вариант реакции Хофмана-Лефлера включает использование сульфаниламидов вместо $N$-галоамидов. В присутствии персульфатов и солей металлов, сульфаниламиды могут подвергаться внутримолекулярной свободнорадикальной функционализации для получения $\gamma$- и $\beta$-хлороалкенилсульфонамидов в нейтральных условиях. Например, при обработке $Na_2S_2O_8$ и $CuCl_2$, бутилсульфонамид 42 был преобразован в 4- хлороалкенилсульфонамид 43 и 3-хлороалкенилсульфонамид 44 при отсутствии кислот.

Рисунок 9. Другой вариант реакции Хофмана-ЛефлераАвтор24 — интернет-биржа студенческих работ