Металлирование с литийорганическими реагентами, также известно как литирование или литий-водородный обмен, достигается, когда литийорганический реагент, чаще всего, представляющий собой алкиллитий, замещает протон и образует новый вид литийорганического соединения.
Этим методом в лабораторной практике получают целый ряд литийорганических производных. В частности этим методом получают литиевые производные гетероциклических соединений.
Особенности металлирования $CH$-кислот литийорганическими соединениями
Прямое взаимодействие $CH$-кислот с литийорганическими реагентами является разновиднотью бренстедовского кислотно-основного взаимодействия и имеет общую схему:
Рисунок 1.
Следовательно, равновесие в реакции будет смещено вправо, если начальная кислота $RH$ более сильная, чем образующаяся $R'H$, т.е. $pK_a(RH)
Если же рассматривать ряд силы $CH$-кислот, то можно увидеть, что самыми слабыми такими кислотами являются алканы и исходя из этого наиболее универсальными реагентами-основаниями $R'Li$ в этих реакциях являются именно алкиллитиевые соединения. Алкиллитиевые соединения металлируют большинство $CH$-кислот, включая ароматические и линейные ненасыщенные соединения. Скорость реакций металлирования напрямую зависит от разности значений $pK_a$ кислот $R'H$ и $RH$; чем больше значение $\triangle pK_a$ для этих кислот, тем выше будет скорость такой реакции.
Если значение $\triangle pK_a$ мало, то тогда реакцию рекомендуется проводить в среде электронодонорных растворителей, которые сольватируют литий - ТГФ, гексаметилфосфортриамид (ГМФТА) или которые сольватируют лиганды - ТМЭДА, ДАБЦО. Так же в данном случае для катализа реакции добавляют алкоксиды калия, превращающие литийорганические соединения в более реакционые соединения калия. Добавление электронодонорных добавок, сольватирующих литий, увеличивает эффективную основность $R'Li$:
Рисунок 2.
Так с высокими выходами (более 90%), например, проходят следующие реакции:
Рисунок 3.
Металлирование гетероциклических соединений литийорганическими соединениями
Большинство гетероциклических соединений при взаимодействии с литийалкилами или амидами лития превращаются в результате отщепления протона в соответствующие литиевые производные. Хотя и "свободные" анионы никогда при этом не образуются, легкость металлирования обусловлено кислотностью атома водорода при атоме углерода и, соответственно, стабильностью сопряженного основания (карбаниона). Следует помнить, что кинетические факторы и положения кислотного равновесия не всегда способствуют одному и тому же направлению процесса: термодинамически более стабильные продукты депротонирования обычно образуются при повышенной температуре и при проведении реакции в более полярных растворителях.
Детали механизма прямого металлирование все еще остаются предметом дискуссий. Возможно процесс включает четырехцентровое переходное состояние.
Рисунок 4.
Основным фактором, который приводит к увеличению кислотности атома водорода, связанного с атомом углерода гетероцикла, является индуктивный эффект гетероатома или гетероатомов. В результате прямое металлирование происходит по $\alpha$-положению относительно гетероатома, поскольку в этом положении индуктивный эффект проявляется сильнее. Однако такое направление процесса прямого металлирования может быть изменено под влиянием других факторов, которые отражены ниже.
Факторы, влияющие на направленность прямого металлирования
-
Взаимодействие неподеленной пары электронов. Взаимное отталкивание между "анионной" орбиталью и неразделенной парой электронов соседнего гетероатома дестабилизирует анион. Так 2-пиридил анион менее стабильный чем 3 и 4 пиридил анионы. Этот эффект наиболее выражен в азинах - шестичленных азотсодержащих гетероциклах и исчезает когда соответствующие атомы разделены более чем одной ковалентной связью. В качестве примера, среди анионов $N$-оксида пиридина анион по второму положению является более стабильным.
-
Эффекты заместителя - это совокупность эффектов приводящих к металлированию в соседнее положение относительно ориентирующей группы. Как правило, когда такая ориентирующая группа присутствует, то она определяет региоселективность процесса металлирования. Процессы направленного металлирования имеют очень важное значение в химии гетероциклических соединений. Металлирование в соседнее положение относительно ориентирующей группы может быть обусловлено либо индуктивным эффектом (такие группы как $Cl$, $F$), или эффектом хелатирования, или совокупности обоих эффектов. Причем в некоторых случаях эффекты направляющих групп могут менять "обычную" региоселективнисть при металлировании гетероциклических соединений.
-
Мезомерия. Кислотность атомов водорода, связанных с атомами углерода, зависит от распределения электронной плотности в $\pi$-системе гетероциклов. Уменьшение электронной плотности на атоме углерода обусловливает большую поляризацию связи $C-H$ и, соответственно, повышение кислотности. "Анионная" орбиталь во всех случаях, за исключением тех, где анионный центр расположен в боковой цепи гетероциклического соединения, ортогональная $\pi$-система и по этой причине непосредственно не взаимодействует с ней мезомерно.
-
Координация металла с гетероатомом. Гетероатом при координации с металлом основания усиливает свой негативный индуктивный эффект. Это обусловливает увеличение $CH$-кислотности в $\alpha$-положении относительно гетероатома, что проявляется в большей степени в случае кислорода, чем в случае серы, поскольку литий лучше координируется к атому кислорода.
-
Другие факторы. На направленность прямого металлирования также свое влияние оказывает наличие вакантных орбиталей гетероатомов, строение агентов металлирования, растворители, а также наличие катализаторов и инициаторов.
