Биофармацевтические аспекты производства лекарственных растворов
К наиболее распространенным жидким лекарственным формам относятся: растворы, эмульсии и суспензии.
С биофармацевтической точки зрения, растворы являются наиболее физиологичными и эффективными по сравнению с другими лекарственными формами, в том числе и жидкими.
Основные биофармацевтические особенности лекарственных растворов, которые учитываются при их производстве:
- Лекарственные вещества, принимаемые в виде растворов, характеризуются высокой биодоступностью, которая зависит от параметров растворимости ЛВ, состава растворителя, его рН, вязкости, поверхностного натяжения.
- Растворимость ЛВ определяется его химической структурой и природой растворителя. В качестве растворителя может быть использована вода или вода с добавлением этилового спирта, глицерина или пропиленгликоля, которые способствуют улучшению растворимости ЛВ. Также с целью повышения растворимости ЛВ могут использоваться солюбилизаторы, комплексообразователи или сорастворители.
- От рН растворителя зависят такие показатели, как абсорбция и растворимость ЛВ. Одной из задач лекарственной формы является сохранение стабильности препарата. Для этого она, в том числе, должна поддерживать определенный уровень кислотности препарата (например, для солей алкалоидов требуется кислый рН).
Пролонгаторы - это вещества, повышающие вязкость. Их добавление в растворитель приводит к снижению абсорбции ЛВ. Это связано с тем, что растворы с большей вязкостью транспортируются в ЖКТ медленнее.
Еще одной важной характеристикой лекарственного средства, учитываемой при приготовлении растворов, является коэффициент увеличения объема (КУО), необходимый при массо-объемном способе изготовления жидких лекарственных форм для расчета количества растворителя. Значения КУО были установлены экспериментально для лекарственных веществ в водных, масляных и спиртовых растворах. Значение КУО определяется наличием в ЛВ функциональных химических групп, кристаллизационной воды, полярностью и структурой ЛВ.
Этапами разработки оптимальной технологии и состава лекарственных растворов являются: изучение объемных, физико-химических и технологических свойств лекарственных веществ (плотности, растворимости, КУО, кажущегося мольного объема, критической концентрации осаждения); изучение зависимости объемных свойств ЛВ и их химической структуры; расчет объема лекарственной формы; расчет на основе установленной дозы препарата количества ЛВ, подлежащего растворению; расчет объема растворителя; обоснование способа введения лекарственного вещества и рациональной технологии изготовления лекарственной формы (порядок растворения сухих веществ, температура растворения, измельчение, порядок смешивания жидких веществ, скорость и продолжительность перемешивания, фильтрование, процеживание и пр.); изучение совместимости и стабильности компонентов в растворе.
При разработке оптимальной технологии и состава растворов с целью ускорения процесса растворения лекарственного вещества и улучшения биодоступности растворов используются такие технологические приемы, как перемешивание, предварительное измельчение, нагревание, использование комплексообразователей, солюбилизаторов и сорастворителей.
Биофармацевтические аспекты производства суспензий и эмульсий
Суспензии и эмульсии являются жидкими лекарственными формами, представляющими собой гетерогенные дисперсные системы.
Основные биофармацевтические особенности лекарственных суспензий и эмульсий, которые учитываются при их производстве:
- Абсорбция ЛВ, находящихся в одной из таких лекарственных форм, происходит в верхних отделах тонкого кишечника, так как для абсорбции в желудке требуется большая растворимость ЛВ в воде.
- Абсорбция лекарственных веществ из пероральных гетерогенных систем зависит от величины поверхности, вязкости, поверхностного натяжения, ПАВ, растворяющей способности компонентов дисперсионной среды и образования комплексов.
- За счет высокой вязкости дисперсионной среды замедляется диффузия ЛВ в мембране, в результате чего снижается его абсорбция. Также от вязкости зависит перистальтика ЖКТ. Кроме того, вещества, увеличивающие вязкость, способны изменять рН, осмотическое давление и диэлектрические характеристики жидкой среды за счет образования комплексов и осадков со многими веществами.
- ПАВ, влияя на скорость растворения, приводят к улучшению смачивания поверхности и изменению проницаемости мембраны. Также ПАВ могут солюбилизировать гидрофобные лекарственные вещества, в результате чего повышается их биодоступность.
- Некоторые вещества, использующиеся при производстве эмульсий и суспензий, например, этиловый спирт, глицерин, сорбитол, ДМСО, пропиленгликоль, способствуют улучшению растворения части суспендированного вещества и увеличивают липофильность, что приводит к облегчению перехода ЛВ через мембраны.
- Величина поверхности в суспензиях определяется величиной диспергированных частиц. Чтобы обеспечить высокую биодоступность, важно рассчитать эффективную поверхность частиц, которая, в свою очередь, определяется особенностями взаимодействия между поверхностным натяжением дисперсионной среды и размером частиц.
- Особенностями эмульсий являются большая поверхность диспергированной фазы и более медленный транспорт ЛВ к мембране.
- Преимуществом эмульсий является то, что лекарственное вещество, находящееся во внутренней фазе, не подвергается воздействию желудочного сока и может через лимфу попасть в системную циркуляцию.
- На абсорбцию лекарственного вещества из эмульсий наибольшее влияние оказывает его концентрация в водной фазе, а также соотношение фаз.
- Как в эмульсиях, так и в суспензиях могут образовываться комплексы, ухудшающие биодоступность. Взаимодействия с образованием таких комплексов могут происходить между ЛВ и консервантами, компонентами пищи, красителями, корригентами, а также с другими ЛВ.
- Суспензии относятся к термодинамически неустойчивым системам, что требует их стабилизации. Подбор концентрации ПАВ и вспомогательных веществ проводится постадийно методом скрининга. Оценивается стабилизирующее действие добавок по конечному результату: высвобождению ЛВ, терапевтической эффективности получаемого лекарственного препарата, времени ресуспендирования. При этом время жизни системы рассматривается как фактор стабилизирующего действия, а время существования ее единичного объема - как критерий устойчивости.
- При исследовании стабильности суспензий учитываются такие показатели, как критическое поверхностное натяжение (КПН), критическая концентрация осаждения (ККО), критическая концентрация смачивания (ККС1), критическая концентрация стабилизации (ККС2) и вязкость дисперсионной среды. Поддержание этих параметров в комплексе с другими методами обеспечивает стабильность фармацевтических суспензий.
- Необходимая вязкость суспензий достигается с помощью различных веществ (ПАВ, ВМС, аэросила, бентонита). Механизм стабилизирующего действия этих веществ различный. Оптимальной для суспензии считается такая вязкость, при которой не происходит замедления всасывания лекарственного вещества.
