Понятие, состав и функция инфламмасом
Инфламмасома – это особый олигомерный белковый комплекс в нейтрофилах и макрофагах, который активируется при контакте иммунной клетки с микроорганизмом и приводит к запуску воспалительного ответа за счет активации созревания и секреции таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин 18 (IL-18) и интерлейкин-1β (IL-1β), что приводит к пироптозу - особому виду программируемой клеточной гибели.
Термин происходит от английского слова «inflammasome», которое в свою очередь связано с другим английским словом – «inflammation», что переводится как «воспаление».
Как уже было сказано, образуются инфламмасомы в миелоидных клетках. В составе инфламмасомы могут находиться такие белки, как NLRP, PYCARD, каспаза 1 и иногда каспаза 5, которая также известна как ICH-3 или каспаза 11.
Также встречаются инфламмасомы, сформированные рецепторами, которые содержат повторы, богатые лейцином и нуклеотид-связывающий олигомеризационный домен и AIM2-подобные рецепторы.
Состав каждой отдельно взятой инфламмасомы определяется активатором, который запустил ее формирование. Так, например, состав инфламмасом, образование которых было активировано двуцепочечной РНК (дцРНК), отличается от состава инфламмасом, которые были сформированы под действием асбеста.
Воспалительные реакции с участием инфламмасом играют важную роль в системе врожденного иммунитета, а нарушения их функционирования приводят к развитию различных заболеваний. Например, при подагре при контакте иммунных клеток с кристаллами мочевой кислоты активируются инфламмасомы криопиринового типа, вызывая характерное воспаление.
Главной функцией инфламмасом является обеспечение врожденного иммунитета, основанного на быстром распознавании и уничтожении клетками иммунной системы патогенных микроорганизмов, которые воспринимаются ими как чужеродные агенты и инородные тела.
Распознавание патогенных микробов инфламмасомами осуществляется с помощью нескольких видов рецепторов:
- мембранных Toll-подобных рецепторов (TLRs);
- рецепторов лектинов C-типа (CLRs), также расположенных на мембранах клеток;
- цитозольных NOD-подобных рецепторов ((NLRs), некоторые из которых способны распознавать не только сигналы о проникновении патогена в клетку, но и так называемые немикробные «сигналы опасности»;
- RIG-I-подобных рецепторов (RLRs), расположенных в цитоплазме.
Все эти рецепторы предназначены для опознавания паттернов, особых молекул на поверхности патогенов.
Механизм активации инфламмасом
Воспалительный каскад при активации инфламмасом выглядит следующим образом:
- Инфламмасомой запускается воспалительный сигнальный каскад, подобно тому, который запускается апоптосомой и ведет к гибели клетки путем апоптоза. Отличие заключается том, что инфламмасома инициирует не развитие апоптоза, а процесс пироптоза, который является другой формой программируемой гибели клетки.
- После активации инфламмасома связывается с предшественницей каспазы-1(прокаспазой-1) либо посредством собственного домена привлечения и активации каспаз (CARD-домена), либо посредством CARD-домена адаптерного белка PYCARD, с которым инфламмасома связывается еще на этапе своего формирования.
- Одной инфламмасомой связываются сразу несколько молекул прокаспазы-1 (p45), что приводит к запуску их автокаталитического разрезания на две молекулы - p20 и p10.
- Эти два образовавшихся вида молекул формируют гетеродимеры, которые связываются друг с другом с образованием активной каспазы-1.
- Каспаза-1инициирует ряд провоспалительных процессов, таких как созревание интерлейкина-1β и интерлейкина-18 из молекул-предшественников.
- Под действием названных выше интерлейкинов, в свою очередь, индуцируется секреция интерферона γ и активируются натуральные киллеры.
- Далее разрезается и инактивируется интерлейкин-33, фрагментируется ДНК и формируются поры в клетке, подавляются ферменты гликолиза, активируется биосинтез липидов и секреция молекул, участвующих в восстановлении тканей, например, предшественник интерлейкина-1α.
Роль инфламмасом в развитии различных заболеваний
Одним из распространенных тяжелых заболеваний, в развитии которых участвуют инфламмасомы, является болезнь Альцгеймера.
Это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся накоплением в тканях головного мозга амилоидного бета белка (амилоид-β-пептида). Этот белок формируется в мозговой ткани регулярно путем расщепления белка амилоидного предшественника, но при нарушении данного процесса из этого белка могут образовываться неправильно упакованные прион-подобные олигомеры. Бета-амилоид – это первая выявленная молекула, ассоциированная с нейродегенеративными заболеваниями, которая была обнаружена при активации инфламмасомы мыши, что приводило к выработке интерлейкина-1β.
Опыты с мышами показали, что фибриллярный амилоид-β способствует индуцукции NLRP3 инфламмасомы, которая зависит от активации каспазы-1 через механизм, заключающийся в эндосомальном разрыве и высвобождении катепсина В в LPS-инициированные макрофаги подопытных животных.
При этом после введения ингибиторов катепсина В отмечалось значительное улучшение памяти и уменьшение накопления амилоидного белка, в связи с чем было сделано предположение о потенциальном терапевтическом подходе к лечению болезни Альцгеймера, в котором мишенью для воздействия является инфламмасома.
С нарушениями в регуляции инфламмасом также связаны и некоторые аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет 1-го и других типов, подагрический артрит, о котором уже говорилось ранее, рассеянный склероз, воспалительная болезнь кишечника, витилиго, а также многие хронические воспалительные болезни. Все эти заболевания так или иначе связаны либо с недостаточной, либо с избыточной секрецией провоспалительных цитокинов, за которую ответственны инфламмасомы.
