Апоптоз
Прекращение $T$-клеточного ответа вызывается:
- ультрафиолетовым или $γ$-облучением;
- введением кортикостероидов в высоких дозах;
- гипоксией;
- воздействием разнообразных цитотоксических цитокинов.
Естественное затухание $T$-клеточного ответа происходит при снижении уровня активирующего стимула или фактоов роста. Механизмом его служит запрограммированная гибель клеток – апоптоз.
На определенном этапе иммунного ответа активация $T$-клеток антигеном уже не вызывает их пролиферацию, а индуцирует цепь процессов, которые приводят к гибели клеток по механизму апоптоза.
Существует два основных механизма апоптоза:
- взаимодействие рецептора $CD95$ с лигандом ($CD95L$);
- повреждение митохондрий.
В обоих случаях происходит активация группы протеаз семейства каспазы.
В результате апоптоза количество $T$-лимфоцитов снижается до уровня, имевшего место перед иммунизацией.
- Рецептор $CD95$($Fas$), присутствующий на поверхности всех лимфоидных клеток, взаимодействует с лигандом ($FasL$)который появляется на поверхности $T$-клеток после их активации.
- Лиганд $FasL$ может взаимодействовать с молекулами $Fas$, находящимися на одной и той же или на соседних $T$-клетках, вызывая их гибель. Иногда это касается и $B$-клеток.
- $FasL$ связывается с внутриклеточным белком, который мобилизует каспазу-8, находящуюся в неактивной форме и расщепляет ее с образованием активной формы.
- Активированная каспаза-8 расщепляет эффекторные каспазы, что приводит к расщеплению ядерной ДНК эндонуклеазами, фрагментации ядра и гибели клетки.
Митохондриальный путь апоптоза начинается с освобождения цитохрома с из митохондрий в цитоплазму. В цитоплазме цитохром активирует каспазу-9, вызывая апоптоз.
Апоптоз является регулируемым процессом.
$T$-клеточная толерантность
Для предупреждения аутореактивности необходима индукция иммунологической толерантности.
Лимфоциты распознают чужеродные антигены благодаря взаимодействию с ними комплементарных молекул рецепторов. Чтобы предупредить возникновение потенциально опасных для организма аутоиммунных реакций, иммунная система должна различать конфигурации своих и чужих молекул.
Аутореактивные $T$-клетки элиминируются
- посредством апоптоза в процессе отрицательной селекции в тимусе;
- становятся толерантными на периферии, в результате развития ареактивности при взаимодействии с аутоантигенами в отсутствие условий. Необходимых для активации.
Наиболее существенное разделение между собственными молекулами и чужеродными для $T$-клеток определяется тем, что на ранних стадиях развития лимфоциты находятся в среде, изобилующей собственными молекулами, и в нормальных условиях контактируют с чужеродными антигенами только на поздней стадии дифференцировки.
На стадии дифференцировки их активация при встрече с инфекционным агентом обусловлена участием вспомогательных факторов и цитокинов, высвобождаемых при инфекции.
На этом различии основано действие механизмов иммунологической толерантности к антигенам собственного организма.
В индукции $T$-клеточной толерантности значительную роль играют дендритные клетки.
При связывании чужеродных антигенов или под влиянием цитокинов, образующихся в очаге инфекции, дендритные клетки активируются, что вызывает экспрессию ими костимулирующих молекул, необходимых для активации $T$-клеток.
В отсутствии воспаления или патогенных микроорганизмов дендритные клетки захватывают и экспрессируют в качестве антигенов продукты разрушения клеток собственного организма, отмирающих в результате естественных физиологических процессов.
Связывание собственных антигенов не вызывает активации дендритных клеток и поэтому не приводит к экспрессии ими костимулирующих молекул.
Антигены собственного организма распознаются аутореактивными $T$-лимфоцитами, но, так как это распознавание не сопровождается генерацией костимулирующих сигналов, оно вместо активации $T$-клеток вызывает их анергию.
