Общая характеристика
Важным компонентом иммунной системы человека являются эндогенные антимикробные пептиды и белки.Им принадлежит главная роль в обеспечении первой линии защиты от инфекции.
В клетках человека содержатся пептиды, которые обладают противобактериальной активностью. Они образуются в результате процессинга крупных белков-предшественников, в их состав входит от 13 до 80 аминокислотных остатков.
Антимикробные пептиды выявлены в:
- эпителиальных тканях;
- фагоцитирующих клетках;
- биологических жидкостях организма.
Пептидные антибиотики оказывают ряд биологических эффектов:
- антибактериальное действие;
- противогрибковое действие;
- противовирусный эффект;
- противоопухолевое действие.
Пептидные антибиотики оказывают влияние на
- процессы пролиферации,
- процессы воспаления,
- ранозаживление,
- хемотаксис иммунокомпетентных клеток,
- продукцию цитокинов.
В настоящее время существует несколько групп пептидов-антибиотиков, особо важную роль из которых для человека играют дефензины, белки, имеющие несколько цистеинов, связанных между собой дисульфидными мостиками:
- $\alpha$-дефензины ($HNP1$) – находятся в гранулах нейтрофилов;
- $\beta$- дефензины ($HBD3$) – синтезируются в клетках покровных тканей (эпителиальные клетки дыхательного тракта и пищеварительных путей).
Дефензины в высокой концентрации содержатся в фагосомах. Они способны уничтожать разнообразные бактерии, обладающие оболочкой вирусы и грибы.
Антибактериальное и противогрибковое действие дефензинов
К воздействию дефензинов более чувствительны метаболически активные бактерии, чем бактерии, инактивированные метаболическими ингибиторами или в результате недостатка питательных веществ.
Дефензины способны оказывать антимикробное и противогрибковое действие при невысоких концентрациях (1-10 мкг/мл).
Дефензины проявляют разную антимикробную специфичность:
- $HNP$ – широкий спектр действия;
- $HBD2$ и $HBD3$ – оказывают широкое воздействие, к ним более чувствительны аэробы;
- $HBD3$ – активен в отношении большого спектра бактерий, действует в меньших концентрациях, чем остальные $HBD$;
- $HBD1$ – менее широкий круг микроорганизмов, чем для $HBD2$ и $HBD3$;
- $HBD4$ – проявляет наименьшую микробную активность, но наиболее активен в отношении Pseudomonas aeruginosa.
Для некоторых дефензинов характерен взаимоусиливающий эффект противомикробного действия.
Механизм действия дефензимов
Ключевым механизмом действия дефензимов является повышение проницаемости мембран. Микробицидные свойства дефензинов обусловлены их электростатическими взаимодействиями с бактериями.
Большинство дефензинов являются амфипатическими молекулами, в состав которых входят кластеры положительно заряженных аминокислот и участки с гидрофобными аминокислотными остатками. Это позволяет им взаимодействовать с микробными мембранами с отрицательно заряженными головками фосфолипидов и гидрофобными остатками жирных кислот.
Молекулы дефензинов притягиваются к мембране микроорганизма благодаря трансмембранному электронному потенциалу.
Механизм действия дефензинов включает следующие процессы:
- пептиды аккумулируются и располагаются параллельно поверхности мембраны-мишени;
- происходит электростатическое взаимодействие с анионными группировками фосфолипидных головок;
- пептидные молекулы накапливаются в верхней части фосфолипидного бислоя, что приводит к деформации мембраны, они покрывают мембрану «коврообразным» образом;
- при достижении необходимой критической концентрации в мембране-мишени образуются сквозные поры;
- происходит лизис бактерии.
Предполагается наличие у дефензинов внутриклеточных мишеней. Проникая в цитоплазму клетки, они могут ингибировать синтез бактериальных протеинов и нуклеиновых кислот.
Антимикробную активность дефензинов способно подавлять:
- увеличение концентрации плазменных белков и солей;
- увеличение ионной силы раствора, в котором находятся дефензины;
- АДФ-риболизирование пептида.
