Антибиотикотерапия – проблемы и перспективы

Основные проблемы антибиотикотерапии

Главными современными проблемами антибактериальной терапии являются:

1. Увеличение числа штаммов бактерий, устойчивых к действию антибиотиков (антибиотикорезистентность). Подробнее эта проблема будет рассмотрена ниже.
2. Широкая распространенность лекарственных осложнений и побочных реакций при антибиотикотерапии. Какие-либо побочные реакции отмечаются в 40% всех случаев лечения антибиотиками. Из них 80% приходится на аллергические реакции, 7% - на токсические осложнения. Все побочные эффекты антибиотикотерапии делятся на три группы: аллергические реакции; прямое неблагоприятное воздействие антибиотика на макроорганизм; осложнения химиотерапевтического действия антибиотиков (реакции обострения, дисбактериоз, угнетение иммунитета). Далее несколько подробнее по каждому из пунктов.
3. Осложнения химиотерапевтического действия антибиотиков. Развитие дисбактериоза при антибиотикотерапии связано с подавлением нормальной микрофлоры. Чаще всего к развитию дисбиоза ведет длительное или необоснованное применение антибиотиков широкого спектра действия, что неизбежно ведет к изменениям в составе микрофлоры кишечника, а в тяжелых случаях еще и полости рта влагалища. Наиболее частыми вариантами дисбиозов при длительной антибиотикотерапии являются стафилококковый энтероколит, кандидоз и псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile. Результатом подавления нормальной микробиоты кишечника при длительной антибиотикотерапии также может стать развитие гиповитаминоза. Некоторые антибиотики способны неблагоприятно влиять на иммунный ответ. Так, выраженное иммуносупрессивное действие характерно для пенициллина, ампициллина, цефазолина. При длительном их применении заболевание может перейти в хроническую форму, также возможна реинфекция и присоединение суперинфекции.
4. Прямое неблагоприятное воздействие антибиотика на макроорганизм. Побочные эффекты данной группы специфичны для различных антибиотиков. Степень их проявления и частота возникновения зависят от длительности применения антибиотика, величины дозы и путей его введения. Так, для аминогликозидов характерно развитие вестибулярных нарушений и снижение слуха, для хлорамфеникола - угнетение кроветворения, для тетрациклинов и эритромицина - поражение печени.
5. Аллергические реакции, чаще в виде гиперчувствительности немедленного типа отмечаются при применении практически любого антибиотика, но наиболее часто они наблюдаются при применении левомицетина, пенициллинов и тетрациклина. Развитие аллергической реакции, в отличие от неблагоприятного воздействия антибиотика на макроорганизм, не зависит от дозы препарата. Она может возникнуть и после первого применения антибиотика, но чаще отмечается уже при повторном введении как результат предшествующей сенсибилизации. Помимо ГНТ могут развиться и аллергические реакции, представляющие опасность для жизни, такие как анафилактический шок, синдром Лайелла, отек Квинке, синдром Стивенса–Джонсона.

Механизмы формирования антибиотикорезистентности

Главные механизмы формирования антибиотикорезистентности бактерий – точки приложения для ее преодоления:

1. Ферментативная инактивация препарата. Например, различные бактерии синтезируют следующие ферменты, обладающие способностью разрушать антибиотики: ацетилтрансферазу, фосфорилазу, b-лактамазу, которых описано более 200 видов и пр.
2. Модификация мишени – точки приложения действия антибиотика. Примером может служить появление штаммов стафилококков, резистентных к действию метициллина или оксациллина. Такие штаммы называются метициллинрезистентными стафилококками (MRSA).
3. Снижение проницаемости бактериальной клеточной стенки для антибиотика за счет мутаций, изменяющих структуру пориновых каналов, через которые осуществляется транспорт гидрофильных антибактериальных веществ внутрь микробной клетки.
4. Блокада механизмов, способствующих транспортировке антибиотиков внутрь бактериальной клетки. Примером может служить нарушение функции пермеаз, которые доставляют антибиотик внутрь клетки, результате чего возникает резистентность к тетрациклинам и аминогликозидам.
5. Формирование метаболического «шунта» в результате снижения физиологической роли мишени. Роль мишени для микробной клетки может со временем снижаться, при этом ее поражение не ведет к гибели клетки за счет принятия на себя ее функций другими структурами.
6. Формирование механизмов активного выведения (эффлюкса) антибиотиков из микробной клетки. Такое возможно благодаря транспортным системам белковой природы, переносящим антибиотики наружу из внутренней среды бактерий. Одни из них способы выводить только определенные препараты, а другие могут быть активны в отношении сразу нескольких групп антибиотиков.
7. Модификация бактерией структуры молекулы антибиотика, что приводит к утрате им своей фармацевтической активности.

Перспективы антибиотикотерапии

Главной перспективой совершенствования антибиотикотерапии является создание новых препаратов, более эффективных и вызывающих меньшее количество побочных реакций. Достижение большей эффективности предполагается в основном за счет поиска путей снижения резистентности микроорганизмов к антибиотикам.

Основные направления создания новых антибактериальных препаратов:

1. Изучение геномов клинически значимых микроорганизмов и определение их первичных нуклеотидных последовательностей, а также выявление функций продуктов экспрессии отдельных генов - возможных мишеней для антибиотиков.
2. Синтез антибактериальных препаратов, способных подавлять экспрессию факторов вирулентности. Так, предполагаемой мишенью для действия антибиотиков может быть двухкомпонентная система передачи сигналов, характеризующаяся значительной степенью гомологии активных центров как белков-регуляторов, так и сенсорных киназ различных микроорганизмов. Уже проведены исследования экспериментальных соединений, подавляющих активность одной из таких двухкомпонентных систем передачи сигнала, Sec–белков систем секреции IV и II типов. Важным моментом в этом исследовании является подтверждение отсутствия аналогов двухкомпонентной системы у млекопитающих, что свидетельствует в пользу незначительной вероятности неблагоприятного воздействия на организм человека ее потенциальных ингибиторов.
3. Другим направлением в поиске препаратов, воздействующих на предполагаемые мишени для действия антибиотиков, является разработка ингибиторов детерминант вирулентности. Уже выяснено, что in vitro они обладают незначительной антибактериальной активностью и не подавляют пролиферацию микроорганизмов, которые лишены детерминант вирулентности. Дальнейшее изучение строения рецепторов бактериальных клеток, а также структур на поверхности клеток хозяина, которые ими распознаются, открывает возможности для разработки антимикробных препаратов, специфическим образом блокирующих этап адгезии, являющийся начальной стадией любого инфекционного процесса.
4. Поиск новых веществ, блокирующих ферменты, которые инактивируют антибиотики, и разработка препаратов, содержащих их в своем составе.
5. Поиск возможностей создания условий, которые исключали бы удаление антибактериального препарата из бактериальной клетки.