Производные пиридина

1 Пиридин – шестичленный ароматический гетероцикл с одним атомом азота, придающим слабые основные свойства. 2 3 В зависимости от природы и положения функциональных групп производные пиридина делятся на 5 групп: 1. Производные пиридин-3-карбоновой кислоты 2. Производные пиридин-4-карбоновой кислоты 3. Производные пиридинметанола 4. 2,6-диалкилзамещенные производные 5. Производные дигидропиридина. 4 Функциональные группы: карбоксильная группа (никотиновая кислота), амидная группа (никотинамид, никетамид), гетероатом азота (у всех). 5 Фугкциональные группы: гидразидная группа, гетероатом азота (у всех), азометиновая группа, фенольный гидроксил, простая эфирная группа (фтивазид). 6 Современные как лабораторные, так и промышленные методы синтеза никотиновой кислоты основаны на жидкофазном окислении β-пиколина (3метилпиридина), в качестве окислителя используют азотную кислоту, калия перманганат, калия дихромат, селена диоксид и др. Синтез никотинамида основан на пропускании газообразного аммиака через смесь никотиновой кислоты и водного раствора аммиака при 180-185 °С. Никетамид получают, действуя на никотиновую кислоту диэтиламином в присутствии фосфора (V) трихлороксида. Промежуточными продуктами являются хлорангидрид никотиновой кислоты и диэтиламина никотиновой кислоты гидрохлорид. 7 Окислением γ-пиколина получают изоникотиновую кислоту, которую превращают в хлорангидрид, затем в этиловый эфир, далее сочетают с гидразином. Синтез фтивазида осуществляют из изониазида и ванилина (3-метокси-4гидроксибензальдегида). 8 Описание. Никотиновая кислота и никотинамид – белые или почти белые кристаллические порошки; никетамид – бесцветная или слегка желтоватая маслянистая жидкость или кристаллическая масса со слабым своеобразным запахом. Изониазид – белый или почти белый кристаллический порошок. Фтивазид – светло-желтый или желтый мелкокристаллический порошок со слабым запахом ванилина (окраска – наличие спояженных связей, азометиновая группа). Растворимость. Никотиновая кислота – умеренно растворима в воде, мало растворима в спирте 96 %; никотинамид – легко растворим в воде и спирте 96 %, растворим в глицерине; никетамид – смешивается с водой, спиртом 96 % и хлороформом во всех соотношениях. Изониазид – легко растворим в воде, умеренно растворим в спирте 96 %, очень мало растворим в хлороформе; фтивазид – растворим в уксусной кислоте ледяной, хлористоводородной кислоте концентрированной и 10 % растворе натрия гидроксида, очень мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде. 9 Для доказательства подлинности используют физические характеристики. Определяют температуру плавления: для никотиновой кислоты – 234-240 °С; для никотинамида – 128-131 °С; изониазид – 170-174 °С; для никетамида температура затвердевания – 20-25 °С. Для жидких ЛС (никетамид) определяют плотность – 1,058-1,066 г/ см3; показатель преломления – 1,524 – 1,526. Подлинность ФС рекомендует устанавливать методами ИК спектрометрии и УФ спектрофотометрии. Ик спектрометрия основана на поглощении монохроматического излучения в ИК области. ИК спектр (на все, кроме фтивазида). Ик спектр снимают в виде диска с калия бромидом, полученный спектр сравнивают со спектром стандартного образца или рисунком В ГФ (никетамид – со спектром СО), спектры должны быть идентичны. УФ спектрофотометрия основана на поглощении монохроматического излучения в УФ области. Хромофоры – ароматический радикал, система сопряженных связей. Готовят растворы, как указано в ФС, снимают спектр, находят максимумы поглощения и делают заключение. Максимумы поглощения: никетамида λ = 263 нм, рассчитывают удельный показатель поглощения, должен быть 285; изониазида λ = 266 нм; фтивазида λ = 229 нм, λ = 274 и λ = 309 нм. 10 11 Образование окрашенного производного глутаконового альдегида (ФС для никетамида, изониазида и фтивазида) Реакция основана на конденсации ЛС с цветореагентом – 2,4динитрохлорбензолом в спиртовой среде в присутствии щелочи при нагревании. Процесс сопровождается образованием соли пиридиния, имеющего поляризованную двойную связь в структуре пиридинового цикла. Идет гидролиз по поляризованной двойной связи и раскрытие пиридинового цикла с образованием окрашенного производного глутаконового альдегида (окраска от малиново-красной до красно-бурой); постепенно окраска исчезает; раствор приобретает желтое окрашивание. 12 Реакция комплексообразования за счет третичного атома азота. При добавлении к раствору никетамида раствора меди сульфата появляется синее окрашивание, после прибавления раствора аммония тиоцианата образуется ярко-зеленый осадок. 13 Химические реакции обусловлены наличием функциональных групп; реакции гидролитического разложения протекают по амидной, гидразидной и азометиновой группам; соле- и комплексообразования по карбоксильной группе и третичному атому азота; окисления-восстановления и специфические реакции. 14 Щелочной гидролиз никотинамида и никетамида по амидной группе. При гидролизе никотинамида появляется характерный запах аммиака; диэтиламин, образованный при гидролизе никетамида, обнаруживают по характерному занаху или изменению окраски красной лакмусовой бумаги на синюю. 15 Кислотный гидролиз ванилина по гидразидной и азометиновой группам приводит к образованию изоникотиновой кислоты, гидразина и ванилина, который обнаруживают по запаху. 16 Реакция солеобразования с меди ацетатом протекает за счет карбоксильной группы и неподеленной электронной пары на атоме азота (координационная связь). Эффект реакции – осадок синего цвета. 17 Реакция окисления-восстановления на изониазид протекает с аммиачным раствором серебра нитрата. При щелочном гидролизе выделяется гидразин, обладающий восстановительными свойствами, который окисляют аммиачным раствором серебра нитрата до молекулярного азота, при этом серебро восстанавливается до металлического, эффект реакции – серебряное зеркало на стенках пробирки. 18 Специфическая реакция на фтивазид – неофицинальная реакция. Фтивазид проявляет амфотерные свойства, вступает в реакцию с кислотами за счет основных свойств (третичный атом азота придает слабые основные свойства), со щелочами за счет кислотных свойств (фенольный гидроксил придает слабые кислотные свойства). 19 Водные растворы ЛС испытывают на прозрачность и цветность. Растворы должны быть прозрачными. Цветность – водный раствор никотиновой кислоты должен быть бесцветным; раствор никотинамида и изониазида должен выдерживать сравнение с эталоном BY7, никетамида – с эталоном Y5. 20 К 1 % водному раствору никотиновой кислоты прибавляют свежеприготовленный 5 % раствор железа (II) сульфата, окраска должна быть не интенсивнее эталона сравнения Y7. 21 Никотинамид. Технологические примеси – исходные и промежуточные продукты синтеза. Высокоэффективная жидкостная хроматография (жидкостная хроматография высокого давления) – это метод колоночной хроматографии, в котором подвижной фазой служит жидкость, движущаяся под давлением через хроматографическую колонку, заполненную неподвижной фазой (сорбентом). Содержание примесей рассчитывают по площади пиков на хроматограмме. ТСХ – процесс разделения смесей веществ, основанный на перераспределении между двумя фазами, одна их которых неподвижна, а другая имеет постоянное направление движения. Никетамид – хроматограмму просматривают в УФ свете. 22 ТСХ – процесс разделения смесей веществ, основанный на перераспределении между двумя фазами, одна их которых неподвижна, а другая имеет постоянное направление движения. Никетамид – хроматограмму просматривают в УФ свете. Изониазид – хроматограмму просматривают в УФ свете, затем опрыскивают 1 % раствором диметиламинобензальдегида в спирте 96 %. Гидразин вступает в реакцию конденсации с диметиламинобензальдегидом с образованием гидразона (ярко-желтое окрашивание). Фтивазид – хроматограмму просматривают в УФ свете, на хроматограмме испытуемого раствора, зоны адсорбции на уровне зон адсорбции растворов стандартных образцов изониазида и ванилина, не должны превышать их по совокупности величины и интенсивности поглощения. 23 В количественном анализе используются титриметрические и инструментальные методы. Титриметрические методы основаны на кислотно-основных свойствах ЛС (карбоксильная группа – кислотные свойства, третичный атом азота – слабые основные свойства), соответственно, титрование проводят в водной и неводной средах. Алкалиметрия , способ прямого титрования, вариант нейтрализации. Метод основан на нейтрализации никотиновой кислоты щелочью (за счет карбоксильной группы). Навеску растворяют в свежепрокипяченной горячей воде, индикатор – фенолфталеин. Инструментальные методы используются для готовых лекарственных средств (ГЛС). ФС регламентируют УФ спектрофотометрию. Метод основан на поглощении монохроматического излучения в УФ области. Хромофоры – пиридиновый цикл. 24 Ацидиметрический метод в неводной среде, способ прямого титрования, вариант нейтрализации. Метод основан на нейтрализации ЛС в среде протогенного растворителя, усиливающего кислотные свойства ЛС. Никотинамид и никетамид – навеску при нагревании растворяют в уксусной кислоте безводной, прибавляют уксусный ангидрид и титруют раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически. 25 Количественное определение изониазида. Ацидиметрический метод в неводной среде, способ прямого титрования, вариант нейтрализации. Метод основан на нейтрализации ЛС в среде протогенного растворителя, усиливающего кислотные свойства ЛС. Изониазид растворяют в уксусной кислоте ледяной, прибавляют уксусный ангидрид и титруют раствором хлорной кислоты, индикатор – 1 % раствор кристаллического фиолетового. Параллельно проводят контрольный опыт. Изониазид растворяют в уксусной кислоте ледяной, прибавляют уксусный ангидрид и титруют раствором хлорной кислоты, индикатор – 0,1 % раствор кристаллического фиолетового. Параллельно проводят контрольный опыт. Стадии: 1. Протонирование изониазида 2. Ацетилирование изониазида по остатку гидразина для устранения мешающего влияния аминогруппы остатка гидразина 3. Перенос протона 4. Солеобразование 5.Регенерация растворителя Фтивазид а моногидрат – вместо уксусной кислоты используют муравьиную кислоту, параллельно проводят контрольный опыт, индикатор – 0,1 % раствор кристаллического фиолетового. Расчет ведут на безводный фтивазид, поэтому при расчете титра берут молекулярную массу безводного фтивазида. 26 Нитритометрический метод определения изониазида, способ прямого титрования. Метод основан на образовании азида по гидразидной группе. Используется внутренний индикатор. 27 УФ спектрофотометрия используется в анализе готовых лекарственных средств (ГЛС). Хранение. В плотно укупоренной таре, в сухом, защищенном от света месте, не допуская гидролиза и потери кристаллизационной воды (фтивазид). 28