Генетика человека с основам медицинской генетики

Дисциплина: ОП.05 Генетика человека с основам медицинской генетики. Теоретическое занятие 8. Тема 15. Виды изменчивости и виды мутаций у человека. План занятия: 1.Материалы теоретического занятия: 1.Изменчивость и ее виды. 2.Наследственная или генотипическая изменчивость • мутационная изменчивость • мутационная теория • факторы, вызывающие мутацию • классификация мутаций 2.Материалы самостоятельной работы студентов: • тестовые задания • ситуационные генетические задачи. 3.Литература для урока. Изменчивость — способность живых организмов приобретать новые признаки и свойства. Благодаря изменчивости, организмы могут приспосабливаться к изменяющимся условиям среды обитания. Различают две основные формы изменчивости: • наследственная (генотипическая, индивидуальная)- а) комбинативная б) мутации • ненаследственная (фенотипическая, групповая, адаптация) Рис 1. Виды изменчивости. Наследственная или генотипическая, изменчивость — изменения признаков организма, обусловленные изменением генотипа. Она, в свою очередь, подразделяется на комбинативную и мутационную. Комбинативная изменчивость возникает вследствие перекомбинации наследственного материала (генов и хромосом) во время гаметогенеза и полового размножения. Мутационная изменчивость возникает в результате изменения структуры наследственного материала. Мутационная изменчивость. Приспособление организмов к постоянно меняющимся условиям внешней среды обеспечивается мутационной изменчивостью, которая обусловлена мутациями (лат.mutatio – изменение, перемена). Мутации — это стойкие внезапно возникшие изменения структуры наследственного материала на различных уровнях его организации, приводящие к изменению тех или иных признаков организм. Термин «мутация» ввел в 1901 году голландский ученый Хуго Де Фриз. Им же создана мутационная теория, основные положения которой не утратили своего значения и по сей день. Основные постулаты мутационной теории: 1. Мутации возникают внезапно, скачкообразно, без всяких причин. 2. Мутации наследственны, т.е. стойко передаются из поколения в поколение. 3. Мутации не образуют непрерывных рядов, не группируются вокруг среднего типа (как при модификационной изменчивости), они являются качественными изменениями. 4. Мутации ненаправленные — мутировать может любой локус хромосомы, вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков в любом направлении. 5. Одни и те же мутации могут возникать повторно. 6. Мутации индивидуальны, то есть возникают у отдельных особей. Процесс возникновения мутаций называют мутагенезом, а факторы среды, вызывающие появление мутаций, — мутагенами. Обычно мутагены подразделяют на три группы: К физи­ческим мутагенам относятся: радиация, высокая и низкая темпе­ратура, механические воздействия, ультразвук. В качестве хими­ческих мутагенов используют различные органические и неорга­нические соединения. Физические мутагены. К ним относятся радиационные излуче­ния, все виды которых можно разделить на две категории: элект­ромагнитные, или волновые, и корпускулярные. Электромагнитные излучения возникают в резуль­тате перехода электронов с орбиты на орбиту в пределах внешней •оболочки атома (ультрафиолетовые лучи) или перемещения элек­тронов между внутренними оболочками или внутренними и внеш­ними оболочками (лучи Рентгена и гамма-излучение). Лучи Рент­гена имеют длину волны 0,000005—0,001 мкм, гамма-излучение — менее 0,000005 мкм, и поэтому проникающая способность их выше. Электромагнитные излучения представляют собой дискретные ча­стицы— фотоны высокой энергии, распространяющиеся со ско­ростью света (300 000 км/с). Лучи Рентгена получают путем торможения быстрых электро­нов в аноде рентгеновской трубки. Для облучения используют медицинские или специальные промышленные рентгеновские аппа­раты. Для гамма-излучения используют специальные передвиж­ные или стационарные установки. В качестве источника радиации в них чаще всего используют изотопы 60Со или 137С$. При боль­ших масштабах работы и необходимости изучения действия гам­ма-излучения в разные фазы роста растений создают так называе­мые гамма- поля. Гамма-поле (рис.2) представляет собой участок чаще всего в форме окружности, в центре которого в стальном передвижном цилиндре помещается источник излучения 60Со (кобальтовая пуш­ка) с дистанционным управлением. При включении установки ис­точник облучения поднимается над поверхностью, при выключе­нии — опускается глубоко под землю. Интенсивность облучения регулируется величиной расстояния объекта от источника облу­чения. Рис. 2 Общий вид гамма- поля. В центре в стальном цилиндре находится источник излучения 60Со (кобальтовая пушка). Ультрафиолетовые лучи относятся к электромагнитным коле­баниям, но ионизации они не производят, их действие на орга­низм связано с образованием в облученных тканях возбужденных молекул и атомов. Возбуждение , представляет собой процесс по­глощения энергии, который сопровождающийся перемещением электронов с ближней на более далекую от ядра атома оболочку. Длина вол­ны ультрафиолетовых лучен во много раз больше, чем у гамма - лучей и лучей Рентгена, она составляет 0,2—0,4 мкм. Поэтому ультрафиолетовые лучи обладают меньшей энергией и проникаю­щей способностью: не могут проникать через ткани животных* окружающие гонады; неэффективно и ультрафиолетовое облуче­ние семян. Но при облучении пыльцы, бактерий и спор грибов ультрафиолетовые лучи вызывают большое число мутаций, часто­та которых особенно сильно возрастает в диапазоне с длиной вол­ны 0,25—0,28 мкм, соответствующей спектру поглощения ДНК. В качестве источника ультрафиолетовых лучей для получения му­таций обычно используют ртутные лампы Эффективность ультрафиолетового облучения возрастает в со­четании его с химическими мутагенами. К химическим мутагенам относят: сильные окислители и восстановители-нитраты, пестициды, продукты переработки нефти, табачные изделия, многие пищевые добавки, лекарственные препараты, органические растворители. Этилениминовые соединения, эфиры метилсульфоновых кислот обладают самым сильным мутагенным свойством. Изменение наследственных структур могут вызвать кислоты, спирты, соли, циклические соединения, тяжелые металлы. Химические мутагены вызывают преимущественно точковые (генные) мутации, влияющие на физиологические и количествен­ные признаки. Но, как выяснено в последнее время, используя хи­мические мутагены в больших концентрациях, можно получать та­кие же большие перестройки хромосом, какие обычно наблюдают­ся при действии ионизирующей радиации. Интересно отметить, что у дрозофилы при хранении спермы в семяприемниках самок заметно повышается число рецессивных летальных мутаций. К биологическим мутагенам относят некоторые вирусы (напри­мер, кори, гриппа, краснухи), продукты обмена веществ и анти­гены некоторых микробов. В 50-х годах XX века был открыт новый класс соединений — антимутагены, которые были разделены на две группы в зави­симости от места действия: внутриклеточные — защищают нук­леофильные участки ДНК, улавливают кислородные радика­лы, ускоряют переход мутагенов в клетки, не являющиеся ми­шенями, индуцируют механизмы детоксикации, увеличива­ют точность репликации, повышают эффективность репара­ции; внеклеточные — препятствуют проникновению в орга­низм или ускоряют выведение из организма мутагенов, изме­няют внутрикишечную флору, тормозят или предотвращают реакции нитрозирования, поддерживают определенный уро­вень pH в жидкостях тела. Антимутагенными свойствами обладают более 25 видов пре­венторов, содержащихся в пищевых продуктах, — витами­ны, микроэлементы, флавоноиды, растительные и жирные кислоты, каротиноиды. Классификация мутаций: По типу клеток, в которых мутации произошли, различают: генеративные и соматические мутации. Генеративные мутации возникают в половых клетках, не влияют на признаки данного организма, проявляются только в следующем поколении. Соматические мутации возникают в соматических клетках, проявляются у данного организма и не передаются потомству при половом размножении. Сохранить соматические мутации можно только путем бесполого размножения (прежде всего вегетативного). По адаптивному значению выделяют: полезные, вредные (летальные, полулетальные) и нейтральные мутации.  Полезные — повышают жизнеспособность,  летальные — вызывают гибель плода ,  полулетальные  — снижают жизнеспособность,  нейтральные  — не влияют на жизнеспособность особей. Следует отметить, что одна и та же мутация в одних условиях может быть полезной, а в других — вредной. По характеру проявления мутации могут быть : доминантными и рецессивными. Если доминантная мутация является вредной, то она может вызвать гибель ее обладателя на ранних этапах онтогенеза. Рецессивные мутации не проявляются у гетерозигот, поэтому длительное время сохраняются в популяции в «скрытом» состоянии и образуют резерв наследственной изменчивости. При изменении условий среды обитания носители таких мутаций могут получить преимущество в борьбе за существование. В зависимости от того, выявлен ли мутаген, вызвавший данную мутацию, или нет, различают: индуцированные и спонтанные мутации. Обычно спонтанные мутации возникают естественным путем, индуцированные — вызываются искусственно. В зависимости от уровня наследственного материала, на котором произошла мутация, выделяют: генные, хромосомные и геномные мутации. Генные мутации: Генные мутации — изменения структуры генов. Поскольку ген представляет собой участок молекулы ДНК, то генная мутация представляет собой изменения в нуклеотидном составе этого участка. Генные мутации могут происходить в результате: 1) замены одного или нескольких нуклеотидов на другие; 2) вставки нуклеотидов; 3) потери нуклеотидов; 4) удвоения нуклеотидов; 5) изменения порядка чередования нуклеотидов. Эти мутации приводят к изменению аминокислотного состава полипептидной цепи и, следовательно, к изменению функциональной активности белковой молекулы. Благодаря генным мутациям возникают множественные аллели одного и того же гена. Заболевания, причиной которых являются генные мутации, называются генными (фенилкетонурии, серповидноклеточная анемия, гемофилия и т.д.). Наследование генных болезней подчиняется законам Менделя.  Хромосомные мутации Это изменения структуры хромосом. Перестройки могут осуществляться как в пределах одной хромосомы — внутрихромосомные мутации (делеция, инверсия, дупликация, инсерция), так и между хромосомами — межхромосомные мутации (транслокация). • делеция — утрата участка хромосомы (2); • инверсия — поворот участка хромосомы на 180° (4, 5);  • дупликация — удвоение одного и того же участка хромосомы (3); • инсерция — перестановка участка (6). Хромосомные мутации: 1 — парахромосом; 2 — делеция; 3 — дупликация; 4, 5 — инверсия; 6 — инсерция. • Транслокация — перенос участка одной хромосомы или целой хромосомы на другую хромосому. Заболевания, причиной которых являются хромосомные мутации, относятся к категории хромосомных болезней. К таким заболеваниям относятся синдром «крика кошки» (46, 5р-), транслокационный вариант синдрома Дауна (46, 21 t2121) и др. Геномные мутации Геномной мутацией называется изменение числа хромосом. Геномные мутации возникают в результате нарушения нормального хода митоза или мейоза. Гаплоидия — уменьшение числа полных гаплоидных наборов хромосом. Полиплоидия — увеличение числа полных гаплоидных наборов хромосом: триплоиды (3n), тетраплоиды (4n) и т.д. Полиплоидия характерна для растений. Получение полипоидов широко используется в селекции растений. Гетероплоидия (анеуплоидия) — некратное увеличение или уменьшение числа хромосом. Чаще всего наблюдается уменьшение или увеличение числа хромосом на одну (реже две и более). Наиболее вероятной причиной гетероплоидии является нерасхождение какой-либо пары гомологичных хромосом во время мейоза у кого-то из родителей. В этом случае одна из образовавшихся гамет содержит на одну хромосому меньше, а другая — на одну больше. Слияние таких гамет с нормальной гаплоидной гаметой при оплодотворении приводит к образованию зиготы с меньшим или большим числом хромосом по сравнению с диплоидным набором, характерным для данного вида: нуллесомия (2n - 2), нуллесомия плода. Примеры: моносомия (2n - 1) Синдром Шерешевского-Тернера трисомия (2n + 1) Синдром Дауна. тетрасомия (2n + 2) и т.д. На генетических схемах, приведенных ниже, показано, что рождение ребенка с синдромом Клайнфельтера или синдромом Тернера-Шерешевского можно объяснить нерасхождением половых хромосом во время анафазы 1 мейоза у матери или у отца. 1) Нерасхождение половых хромосом во время мейоза у матери Р ♀46, XX × ♂46, XY Типы гамет    24, XX    24, 0      23, X     23, Y  F 47, XXX  трисомия   по Х-хромосоме  47, XXY  синдром   Клайнфельтера    45, X0  синдром Тернера-   Шерешевского   45, Y0  гибель   зиготы     2) Нерасхождение половых хромосом во время мейоза у отца Р ♀46, XX × ♂46, XY Типы гамет    23, X      24, XY     22, 0  F 47, XXY  синдром   Клайнфельтера    45, X0  синдром Тернера -   Шерешевского     Заболевания, причиной которых являются геномные мутации, также относятся к категории хромосомных. Их наследование не подчиняется законам Менделя. Кроме вышеназванных синдромов Клайнфельтера или Тернера-Шерешевского, к таким болезням относятся синдромы Дауна (47, +21), Эдвардса (+18), Патау (47, +15). Ситуационные задачи: 1. Практически каждое пятилетие в мире издается каталог аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и сцепленных с полом наследственных заболеваний человека. И каждый раз список наследственных болезней увеличивается. С чем это связано? К каким последствиям может привести увеличение наследственных заболеваний. 2. Человек получил небольшую дозу ионизирующего облучения. Повреждение, каких клеток наиболее опасно для последующих поколений? Для мужчин или для женщин более опасно облучение? Ответ поясните. К чему может привести полученная доза облучения? 3. Для человека известно несколько синдромов, связанных с геномными мутациями по половым хромосомам (гетеросомам). Приведите генотип человека с моносомией по гетеросоме. Как называется этот синдром и каковы его признаки? Литература для урока: В.П Бочков. Медицинская генетика. Гл.4 страницы -88-97, лекция и материалы электронной библиотеки.