Фармакология

ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ ОРЕХОВО-ЗУЕВО, 2015 МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ “ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ГУМАНИТАРНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ” ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ Учебное пособие по фармакологии для студентов фармацевтического факультета (очной и заочной формы обучения) Орехово-Зуево - 2015 УДК 615.015 + 615.2 (075.83) И– 479 Авторы: к.м.н. Киселева В.А Рецензенты: к.м.н. С.Г.Марданлы, к.б.н. И.А.Берсенева Учебное пособие по фармакологии для студентов фармацевтического факультета (очной и заочной формы обучения) - Орехово-Зуево: МГОГИ, 2015 – 114 с. Пособие представляет собой сборник, в который включены лекции по общей фармакологии в соответствии с требованиями ФГОС высшего профессионального образования (2011г.) по подготовке студентов по специальности 33.05.01 (060301) «Фармация». Предназначено для студентов фармацевтического факультета (очной и заочной формы обучения) при изучении дисциплин «Введение в фармакологию и рецептуру», «Фармакология», а также при изучении отдельных тем дисциплины «Клиническая фармакология». Одобрено учебно-методическим советом ГГТУ и рекомендовано к печати © Авторы-cоставители, 2015 © ГГТУ, 2015 Лекция 1. ВВЕДЕНИЕ В ФАРМАКОЛОГИЮ И РЕЦЕПТУРУ. ПОНЯТИЯ О ЛЕКАРСТВЕННОМ СРЕДСТВЕ, ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ И ЛЕКАРСТВЕННОМ ПРЕПАРАТЕ. ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ. ДОЗЫ. ЭТАПЫ ВНЕДРЕНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ. Фармакология – это наука о взаимодействии химических соединений различного происхождения с живыми организмами. Основными задачами фармакологии являются: 1. изучение механизмов и проявлений действия лекарственных средств, применяемых для лечения и профилактики различных заболеваний; 2. анализ особенностей влияния организма на активность лекарственного средства; 3. изыскание и внедрение в практическую медицину новых эффективных и безопасных лекарственных средств: 4. разработка оптимальных режимов применения лекарственных средств с учетом воздействия эндогенных и экзогенных факторов. В зависимости от субъекта, взаимодействующего с лекарственным средством, фармакологию можно разделить на два ключевых раздела. Экспериментальная фармакология – раздел фармакологии, изучающий взаимодействие лекарственного средства и организма лабораторных животных в условиях эксперимента. Практическая задача экспериментальной фармакологии – пополнение медицинской практики новыми средствами и методами лекарственной терапии. Клиническая фармакология – раздел фармакологии, изучающий взаимодействие лекарственного средства и организма больного или здорового человека при фармакология проведении является лечения основой или профилактики. фармакотерапии – Клиническая метода лечения заболеваний, основанного зависимости от уровня подразделяется на патогенетическую на применении воздействия этиотропную (устранение на лекарственных заболевание (устранение механизма причины развития средств. В фармакотерапия заболевания), патологии) и симптоматическую (устранение проявлений болезни). В зависимости от степени специфичности свойств лекарственных средств в фармакологии выделяют также два раздела: общую и частную фармакологию. Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия лекарственных средств с живыми организмами. В частной фармакологии рассматриваются конкретные фармакологические группы и отдельные лекарственные препараты. В обоих разделах ведущее значение имеют фармакокинетика и фармакодинамика, а также характеристики доз, механизмов межлекарственного взаимодействия, развития побочных эффектов и осложнений. Фармакология тесно связана со многими другими областями экспериментальной и клинической медицины. При исследованиях механизмов действия особое значение имеют методы биохимического и физиологического анализов, а также микробиология, позволяющая изучить специфику антимикробного эффекта препарата. Из фармацевтических наук следует отметить фармакогнозию, изучающую сырье для получения лекарственных средств растительного и животного происхождения; фармацевтическую химию – науку о химическом строении лекарственных средств; фармацевтическую технологию – науку о методах и способах приготовления различных лекарственных взаимодействие форм из лекарственных средств. Большое значение имеет фармакологии и практической медицины. Создание эффективных лекарственных средств составляет основу профилактики и лечения многих распространенных заболеваний. В ряде случаев они используются для проведения диагностического процесса. Так, появление средств для наркоза, местных анестетиков, курареподобных средств, ганглиооблокаторов во многом способствовало успеху хирургии. Эффективное лечение бактериальных инфекций стало возможным только после получения антибиотиков и синтетических противомикробных средств. Прогресс в каждой клинической области (кардиология, пульмонология, гастроэнтерология, эндокринология, неврология, психиатрия и др.) во многом зависит от применяемых лекарственных средств. К наиболее часто применяемым в фармакологии терминам относятся такие понятия как «лекарственное средство», «лекарственная форма», «лекарственный препарат». Лекарственное средство (medicamentum – лат.) – вещество природного или синтетического происхождения, используемое для приготовления лекарственных препаратов, которые применяют для лечения, профилактики и диагностики заболеваний. Действующие вещества разнообразны по силе фармакологической активности и составу. По составу фармацевтические субстанции могут быть в виде индивидуальных лекарственных веществ, лекарственного растительного или животного сырья или суммы действующих веществ. Среди лекарственных средств в зависимости от фармакологической активности выделены 3 группы: вещества списка А (ядовитые), вещества списка Б (сильнодействующие) и несильнодействующие. предупреждения Такое опасности их разделение передозировки в имеет процессе значение для изготовления лекарственных препаратов и их применения. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ (ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ) СРЕДСТВ ПО ПРИРОДЕ ПРОИСХОЖДЕНИЯ По природе происхождения лекарственные средства классифицируют на минеральные и органические (полученные химическим или биологическим синтезом, в том числе из животного или растительного сырья). КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ Действующие вещества и фармацевтические препараты делят на 3 вида: 1) лекарственные средства (список А); 2) лекарственные средства (список Б); 3) несильнодействующие. Средства списка А - лекарственные средства, дозирование и применение которых требует особой осторожности вследствие их высокой токсичности. В эти списки включены и лекарственные средства, которые могут вызывать наркоманию. Средства списка Б - лекарственные средства, для которых установлены терапевтические, высшие разовые и суточные дозы и которые хранятся с предосторожностью во избежание возможных осложнений. Несильнодействующие средства - обширная группа лекарственных средств, относительно безопасных, применяющихся в различных терапевтических дозах. К ядовитым (venena) и сильнодействующим (heroica) относятся те лекарственные средства, которые включены в списки А и Б, установленные приказом от 31 декабря 1999 г. № 472 «О перечне лекарственных средств списков А и Б». КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ПОЗИЦИЙ ПРИКАЗОВ МИНЗДРАВА РФ В ОТНОШЕНИИ ВЫПИСЫВАНИЯ РЕЦЕПТОВ С позиций приказов Минздрава РФ в отношении выписывания рецептов лекарственные средства подразделяют на 3 вида: - включенные в перечень лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи, утвержденный приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 28.09.2005 г. № 601; - включенные в перечень лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача, утвержденный приказом МЗ РФ от 13.09.2005 г. № 578; - включенные в перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету, утвержденный приказом МЗ РФ от 14.12.2005 г. № 785 «О порядке отпуска...». КЛАССИФИКАЦИЯ С ПОЗИЦИЙ ПРИКАЗА МИНЗДРАВА РФ В ОТНОШЕНИИ ОРГАНИЗАЦИИ ХРАНЕНИЯ С позиций приказа МЗ №377 13.11.1996 г. «Об утверждении требований к организации хранения...» все лекарственные средства в зависимости от физических и физико-химических свойств, воздействия на них различных факторов внешней среды делят на 8 видов: - требующие защиты от света; - требующие защиты от воздействия влаги; - требующие защиты от улетучивания и высыхания; - требующие защиты от воздействия повышенной температуры; - требующие защиты от воздействия пониженной температуры; - требующие защиты от воздействия газов, содержащихся в окружающей среде; - пахучие, красящие; - дезинфицирующие средства. КЛАССИФИКАЦИЯ С ПОЗИЦИЙ ФЕДЕРАЛЬНОЙ СЛУЖБЫ ПО КОНТРОЛЮ ЗА ОБОРОТОМ НАРКОТИКОВ С позиций ФСКН лекарственные средства делят на 3 класса: 1. Наркотические средства (НС) - вещества синтетического или естественного происхождения, препараты, растения, включенные в перечень наркотических подлежащих средств, контролю психотропных в веществ Российской и их прекур- соров, Федерации, в соответствии с законодательством Российской Федерации, международными договорами Российской Федерации, в том числе Единой конвенцией о наркотических средствах 1961 г. 2. Психотропные вещества (ПВ) - вещества синтетического или естественного происхождения, препараты, природные материалы, включенные в перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации, в соответствии с законодательством Российской Федерации, международными договорами Российской Федерации, в том числе Конвенцией о психотропных веществах 1971 г. 3. Прекурсоры наркотических средств и психотропных веществ (далее - прекурсоры) - вещества, часто используемые при производстве, изготовлении, переработке наркотических средств и психотропных веществ, включенные в перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации, в соответствии с законодательством Российской Федерации, международными договорами Российской Федерации, в том числе Конвенцией Организации Объединенных Наций о борьбе против незаконного оборота наркотических средств и психотропных веществ 1988 г. КЛАССИФИКАЦИЯ В СООТВЕТСТВИИ С ЗАКОНОМ О НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВАХ В соответствии с Федеральным законом № 3-ФЗ «О наркотических средствах и психотропных веществах» все наркотические вещества в зависимости от применяемых государством мер контроля вносятся в следующие списки: 1. Список наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации запрещен в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации (список I). 2. Список наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации (список II). 3. Список психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых допускается исключение некоторых мер контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации (список III). 4. Список прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации и междуна- родными договорами Российской Федерации (список IV). Оборот веществ, наименования которых присутствуют в «Перечне наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации», утвержденном постановлением Правительства РФ от 30.06.1998 г. № 681 рассматривается с позиций ст. 234 Уголовного кодекса Российской Федерации. Лекарственная форма (forma medicamentorum – лат.) – придаваемое лекарственному средству состояние, удобное для применения и обеспечивающее необходимый лечебный эффект. ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ФОРМАМ 1. Соответствие лечебному назначению, биодоступность лекарственного вещества в данной лекарственной форме и соответствующая фармакокинетика. 2. Равномерность распределения лекарственных веществ в массе вспомогательных ингредиентов и отсюда точность дозирования. 3. Стабильность в течение срока годности. 4. Соответствие нормам микробной контаминации, удобство приема, возможность корригирования неприятного вкуса; компактность. 5. Соответствие специфическим требованиям, отраженным Государственной Фармакопее или других нормативных документах. Виды классификации лекарственных форм в Классификация помогает характеризовать отдельные явления, факты; в зависимости от принадлежности к той или иной группе классификации позволяет предвидеть еще неизвестные или неизученные явления и предметы. Задачей технологии лекарственных форм является создание разнообразных продуктов, применяемых в качестве лекарственных препаратов. Свойства, природа и пути создания их весьма разнообразны и требуют целесообразной классификации. В технологических отраслях правильная классификация позволяет заранее определить оптимальную схему изготовления того или иного продукта. В учебном курсе она облегчает изучение материала. Однако следует иметь в виду, что всякая классификация условна, поэтому возможно ее дальнейшее совершенствование. Провизоры (фармацевты) должны быть знакомы со всеми видами классификаций лекарственных форм. В настоящее время существует несколько систем классификации лекарственных форм, основанных на разных принципах. Каждая классификация в той или иной мере придает предмету определенную стройность. Наиболее часто в фармации применяют 4 вида классификации лекарственных форм: - по агрегатному состоянию; - в зависимости от способа применения или метода дозирования; - в зависимости от способа введения в организм; - дисперсологическая. 1. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПО АГРЕГАТНОМУ СОСТОЯНИЮ Все лекарственные формы по агрегатному состоянию делят на 4 группы: твердые, жидкие, мягкие, газообразные. 1. 1. Твердые лекарственные формы Таблетки - дозированная лекарственная форма, получаемая путем прессования или формирования лекарственного средства, лекарственных смесей и вспомогательных веществ. Драже - дозированная лекарственная форма шарообразной формы, получаемая путем многократного наслаивания лекарственных средств и вспомогательных веществ на гранулы. Гранулы - однородные частицы (крупинки, зернышки) лекарственных средств округлой, цилиндрической или неправильной формы размером 0,2-0,3 мм. Порошки - лекарственные формы, обладающие сыпучестью; различают: - порошки простые (однокомпонентные) и сложные (из 2 и более компонентов); - разделенные на отдельные дозы и неразделенные. Сборы - смесь нескольких видов изрезанного, истолченного в крупный порошок или цельного лекарственного сырья растений, иногда с добавлением других лекарственных средств. Капсулы - дозированные порошкообразные, гранулированные, иногда жидкие лекарственные средства, заключенные в оболочку из желатина, крахмала, иного биополимера. Спансулы - капсулы, в которых содержимым является определен- ное количество гранул или микрокапсул. Карандаши лекарственные (медицинские) - цилиндрические палочки толщиной 4-8 мм и длиной до 10 смс заостренным или закругленным концом. Пленки лекарственные - лекарственная форма в виде полимерной пленки. 1.2. Мягкие лекарственные формы Мази - лекарственные формы мягкой консистенции для наружного применения, состоящие из мазевой основы и порошкообразных веществ (до 25%); Пасты - мази, содержащие порошкообразного вещества свыше 25% Пластыри - лекарственная форма для наружного применения в виде пластичной массы, обладающей способностью после размягчения при температуре тела прилипать к коже; пластыри наносятся на плоскую поверхность тела. Суппозитории (свечи) - твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся при температуре тела дозированные лекарственные формы, предназначенные для введения в полости тела (ректальные, вагинальные свечи); суппозитории могут иметь форму шарика, конуса, цилиндра, сигары и т.д. Пилюли - дозированная лекарственная форма в виде шарика весом от 0,1 до 0,5 г, приготовленная из однородной пластической массы, содержащей лекарственные средства и вспомогательные вещества; пилюля весом более 0,5 г называется болюсом. 1.3. Жидкие лекарственные формы Растворы - лекарственные формы, полученные путем растворения одного или нескольких лекарственных средств. Суспензии (взвеси) - системы, в которых твердое вещество взве- шено в жидком и размер частиц колеблется от 0,1 до 10 мкм. Эмульсии - лекарственные формы, образованные нерастворимыми друг в друге жидкостями. Настои и отвары - водные вытяжки из лекарственного растительного сырья или водные растворы стандартизированных экстрактов. Слизи - лекарственные формы высокой вязкости, а также приготовленные с применением крахмала или его содержащего растительного сырья. Линименты - густые жидкости или студнеобразные массы. Пластыри жидкие - лекарственные формы, оставляющие эластичную пленку при нанесении на кожу. Сиропы лекарственные - раствор лекарственного вещества в густом растворе сахара. Настойки - спиртовые, водно-спиртовые или спирто-эфирные прозрачные извлечения из лекарственного растительного сырья, полученные без нагревания и удаления экстрагентов. Экстракты - концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья; различают жидкие, густые, сухие виды экстрактов. 1.4. Газообразные лекарственные формы Аэрозоли - лекарственные формы в специальной упаковке, в которой твердые или жидкие лекарственные средства находятся в газе или в сжиженном газообразном растворителе. Классификация по агрегатному состоянию удобна для первичного разделения ЛФ. Агрегатное состояние частично определяет скорость действия лекарственного препарата и сопряжено с определенными технологическими процессами. 2. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СПОСОБА ПРИМЕНЕНИЯ ИЛИ МЕТОДА ДОЗИРОВАНИЯ В данной классификации лекарственные формы делятся на 2 класса: - дозированные (порошки, растворы и другие, разделенные на отдельные дозы); - недозированные (мази, присыпки, порошки для ванн и др.). Примечание 1. Микстуры - жидкие лекарственные формы для внутреннего применения, которые хотя и отпускаются в одном флаконе, но являются дозированными формами, так как их применение требует дозирования столовой, десертной или чайной ложкой. Примечание 2. Некоторые лекарственные формы в зависимости от врачебных манипуляций называют: присыпки, пудры, полоскания, припарки, примочки, микстуры, капли. В частности, капли - жидкие лекарственные формы, предназначенные для приема в виде капель в полость рта, в глаза, уши и т.д. Данные наименования лекарственных форм являются устаревшими, хотя и в полной мере определяют медицинские манипуляции, необходимые для их применения. 3. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СПОСОБА И ПУТИ ВВЕДЕНИЯ В ОРГАНИЗМ Данная классификация, основанная на способе применения лекарственных форм, является более совершенной и позволяет пред видеть биофармацевтические факторы, влияющие на эффективность применения. Все лекарственные формы делят на 2 класса. Энтеральные формы - вводимые в организм через желудочно- кишечный тракт. Парентеральные формы - вводимые, минуя желудочно-кишечный тракт: - путем нанесения на кожу и слизистые оболочки организма; - путем инъекций в сосудистое русло (артерию, вену), под кожу или мышцу; - путем вдыхания, ингаляций. К энтеральным относятся следующие пути введения: через рот, под язык, через прямую кишку. Наиболее старый и распространенный способ пероральный (от лат. per - через, oris - рот). Это наиболее простой и удобный способ; через рот удобно принимать и твердые, и жидкие лекарственные формы. Для некоторых веществ пероральный путь введения неэффективен, так как вещества разрушаются или под влиянием ферментов кишечника, или в кислой среде желудка, например, панкреатин, инсулин и др. Кроме того, при этом способе введения лекарственное вещество обнаруживается в кровяном русле не ранее чем через 30 мин, поэтому оральный путь введения не может быть использован для оказания быстрой лечебной помощи. Модификацией данного способа является сублингвальное введение (под язык). Лекарственные вещества довольно быстро всасываются через слизистую оболочку ротовой полости, поступают в систему кровообращения, минуя желудочно-кишечный тракт и печень, где возможна инактивация лекарственных веществ. Сублингвально назначаются вещества с высокой активностью и способностью к инактивации кислотой желудка или ферментами кишечника (половые гормоны, валидол, нитроглицерин). Ректальный путь введения - через прямую кишку - удобен в детской практике, а также больным в бессознательном состоянии. Всасывание лекарственных веществ наступает через 7-10 мин, при этом они поступают в общий кровоток, минуя печень. Лекарственные вещества не подвергаются воздействию ферментов пищеварительного тракта. К парентеральному (от лат. par entheron - мимо кишечника) способу введения относятся нанесение на кожу, легкодоступные слизистые оболочки, инъекционные и ингаляционные пути введения. Для воздействия на кожу применяются многие лекарственные формы (присыпки, мази, пасты, линименты). Действие лекарственных веществ может быть общим и местным. Горчичники, положенные на грудь, вызывают расширение кровеносных сосудов нижних конечностей. Через кожу хорошо всасываются фенол, камфора, йод, лекарства в виде эмульсий. Широко применяется нанесение лекарственных средств на слизистые оболочки: глазные, внутриносовые, ушные. Слизистые оболочки обладают хорошей всасывающей функцией ввиду наличия большого количества капиллярных кровеносных сосудов. Слизистые оболочки лишены жирной основы, поэтому хорошо всасывают водные растворы лекарственных веществ. Особое место среди парентеральных лекарственных форм занимают ингаляционные (от лат. un habare - вдыхать). С их помощью вводят лекарственные вещества через дыхательные пути, например газы (кислород, закись азота, аммиак), легколетучие жидкости (эфир, хлороформ). Малолетучие жидкости вводятся при помощи ингаляторов. Интенсивность ингаляционного всасывания лекарственных веществ объясняется огромной поверхностью легочных альвеол (50-80 м2) и обильной сетью кровеносных сосудов легких человека. Отмечается быстрое действие лекарственных веществ, так как происходит их прямое проникновение в кровоток. К числу парентеральных относятся инъекционные лекарственные формы, вводимые при помощи шприца. Лекарственные вещества быстро проникают в кровь и оказывают действие через 1-2 мин и ранее. Инъекционные лекарственные формы необходимы при оказании срочной помощи, удобны при бессознательном состоянии и для введения лекарственных средств, разрушающихся в желудочно-кишечном тракте. В связи со способом введения инъекционных лекарственных форм к ним предъявляются особые требования: стерильность, апирогенность, отсутствие механических включений. Классификация лекарственных форм по путям введения имеет главным образом значение для врача. Она более совершенна, чем классификация по агрегатному состоянию; имеет технологическое значение, так как в зависимости от способа введения к лекарственным формам предъявляются определенные требования, выполнение которых должно быть обеспечено технологическим процессом. Однако недостатком классификации является то, что разные лекарственные формы, отличающиеся друг от друга по виду, технологии, относятся к единой группе, например порошки и микстуры (перорально). 4. ДИСПЕРСОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ (НА ОСНОВЕ СТРОЕНИЯ ДИСПЕРСНЫХ СИСТЕМ) Все сложные лекарственные формы по своей природе являются разнообразными дисперсными системами. Распределенное вещество составляет дисперсную фазу системы, а носитель - непрерывную дисперсионную среду. Эта классификация создана на основании следующих признаков: - наличия или отсутствия связи между частицами дисперсной фазы и дисперсионной среды; - агрегатного состояния дисперсионной среды; - измельченности дисперсной фазы. В современной классификации две основные группы: - свободнодисперсные системы; дисперсных систем различают - связнодисперсные системы. 4.1. Свободнодисперсные системы (системы без связей между частицами) Эти системы характеризуются отсутствием взаимодействия между частицами дисперсной фазы. Благодаря этому они могут свободно перемещаться друг относительно друга под влиянием теплового движения или силы тяжести. Частицы дисперсной фазы не связаны друг с другом в одну сплошную сетку. Такие системы обладают текучестью и всеми свойствами, характерными для жидкостей. Данные системы называют дисперсными, так как дисперсная фаза измельчена по 3 измерениям: длине, ширине и толщине. В зависимости от наличия или отсутствия дисперсионной среды и ее агрегатного состояния системы подразделяют на несколько подгрупп. А. Системы без дисперсионной среды В данном случае частицы твердого вещества не распределены в массе носителя, т.е. дисперсионная среда отсутствует (она не вносится в процесс изготовления ЛФ). По дисперсности эти системы подразделяют на грубодисперсные (сборы) и мелкодисперсные (порошки). Лекарственные формы данной группы получают путем механического измельчения и перемешивания. Основными свойствами систем без дисперсионной среды являются: - большая удельная поверхность; - соответствующий запас свободной поверхностной энергии; - повышенные адсорбционные свойства; - подчиненность частиц действию силы тяжести (сыпучесть). Б. Системы с жидкой дисперсионной средой Эта подгруппа включает все жидкие ЛФ: а) растворы - гомогенные системы с максимальным измельчением дисперсной фазы (1-2 нм), связанной с растворителем при отсутствии поверхности раздела между фазами; б) золи, или коллоидные растворы. Размеры поперечника частиц не превышают 100 мкм, намечается граница раздела между фазами (ультрамикрогетерогенные системы); в) суспензии (взвеси) - микрогетерогенные системы с твердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой. Граница раздела между фазами видна невооруженным глазом. Размеры поперечника частиц не превышает 100 мкм; г) эмульсии - дисперсные системы, состоящие из 2 жидкостей, нерастворимых или слаборастворимых друг в друге, фаза и среда - жидкости взаимонесмешивающиеся. Размеры поперечника капель жидкой фазы не превышают 20 мкм; д) комбинации перечисленных систем. Системы с жидкой дисперсионной средой получают путем растворения, суспендирования и эмульгирования. К этой подгруппе систем относятся микстуры, капли, полоскания, примочки, водные извлечения. Особое место в этой подгруппе занимают инъекционные лекарственные формы (растворы, золи, суспензии, эмульсии). Для них необходима стерильность и асептические условия изготовления. В. Системы с пластично или упруговязкой дисперсионной средой По агрегатному состоянию дисперсионная среда занимает среднее положение между жидкостью и твердым телом. В зависимости от дисперсности и агрегатного состояния фазы эти системы подразделяют аналогично системам с жидкой дисперсионной средой на следующие виды: а) растворы; б) золи; в) суспензии; г) эмульсии; д) комбинированные системы. Указанные системы можно разделить также следующим образом: - бесформенные системы, имеющие вид сплошной общей массы (мази, пасты), которым нельзя придавать геометрическую форму; - формированные системы, имеющие определенные правильные геометрические формы (свечи, шарики, палочки). Г. Системы с твердой дисперсионной средой К системам данного класса относятся: - аэрозоли - аналоги коллоидных растворов; - туманы - аналоги эмульсий; - пыли - аналоги взвесей. 4. 2. Связнодисперсные системы Эти системы состоят из мелких частиц твердых тел, соприкасающихся друг с другом и спаянных в точках соприкосновения за счет молекулярных сил, образуя в дисперсионной среде своеобразные пространственные сетки и каркасы. Частицы фазы лишены возможности смещаться и могут совершать лишь колебательные движения. Связнодисперсные системы могут содержать дисперсионную среду или быть свободными от нее. Связнодисперсные системы без дисперсионной среды - это твердые пористые тела, полученные путем сжатия или склеивания порошков (гранулы, прессованные таблетки). Пропитанные связнодисперсные системы. В настоящее время эта подгруппа не объединяет лекарственные формы. Она включает основы, которые используют для изготовления мазей, суппозиториев. Лекарственные формы во многом определяют важнейшие характеристики используемых лекарственных средств: местное или общее (резорбтивное) действие, скорость развития и выраженность эффекта, его длительность, возможность взаимодействия с другими одновременно применяемыми медикаментами. Лекарственный препарат (preparatum medicamentorum – лат.) – лекарственное средство в определенной лекарственной форме, т.е. в готовом для применения виде. Характеристика лекарственного препарата начинается с его названия. Каждый лекарственный препарат имеет три названия: химическое (3-меркапто-2-метил-1-оксоприл), международное непатентованное название (МНН, или генерическое – каптоприл) и торговое (или коммерческое, или фирменное, или патентованное – капотен, тензиомин). Но до 1961 года не существовало единого стандарта, по которому называли лекарственные средства. В большинстве случаев медикаменты именовали «в честь» химической формулы, которая присваивалась лекарству Международным союзом теоретической и прикладной химии (International Uniоn of Pure & Applied Chemistry). Химические названия - это сфера фармакологов, провизоров, специалистов по фармацевтической химии. Но эти названия, например (3-меркапто-2-метил-1-оксоприл), сложные невозможны для широкого применения. Ситуация начала меняться, когда в 1961 году три организации в сфере здравоохранения и обращения лекарств (U.S. Pharmacopeial Convention, American Pharmacists Association, American Medical Association) создали Совет США (U.S. Adopted Names (USAN) Council), задача которого - принимать или отклонять названия препаратов. Позднее, в 1967 году, к Совету присоединилось Управление по контролю за качеством пищевых и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA). Главной функцией Совета стала разработка новых и легких для запоминания и произношения названий для медицинских препаратов. После того, как название препарата разработано, USAN оповещает об этом Всемирную организацию здравоохранения, которая, в свою очередь, одобряет или отклоняет его, и только после этого лекарство может быть представлено на мировом рынке. Новое название не обязательно должно отражать химическую формулу лекарства. Преимущественно она характеризует препарат с точки зрения его лечебной функции или формы молекулы. За основу берут корни слов, аналогичные латинским и греческим корням, которые являются едиными для множества европейских языков. Например, каптоприл, омепразол - «-празол» – окончание, которое указывает на препарат, применяемый для лечения язвенной болезни. Каждый врач, провизор и фармацевт знает список подобных «говорящих» корней, окончаний и приставок, которые образуют название лекарственного средства. Таким образом, они с легкостью могут расшифровать название препарата, узнать механизм его действия и состав. Также каждый врач сразу может определить, в какой сфере применяется данное лекарство: при лечении кардиологических заболеваний или при болезнях желудочнокишечного тракта и т.д.. Есть и другие правила, которые применяются для нейминга лекарственных препаратов. Так, согласно этим правилам, название не должно быть трудно выговариваемым. Также не допускается вариативности значений: не допускается дополнительных значений, которые могут встретиться в этом или любом другом языке мира. Члены Совета в ходе разработки нового имени для лекарства стараются не использовать буквы «j», «h», «k» и «w», так как могут возникнуть проблемы с произношением в других странах. Некоторые фармацевтические производители сами разрабатывают названия и предлагают их Совету USAN. Иногда даже названия лекарств носят имена их создателей: например в средстве «карфилзомиб» зашифрованы имена ученого биолога Филиппа Уиткома (Philip Whitcome) и его супруги Карлы. (Препарат Карфилзомиб - представитель второго поколения ингибиторов протеасом, который продемонстрировал хорошую эффективность (как в монотерапии, так и в комбинации с дексаметазоном и леналидомидом) в лечении рецидивировавших и рефрактерных пациентов с множественной миеломой, ранее получавших терапию бортезомибом). Международное непатентованное название (МНН) - является официальным названием субстанции и зарегистрировано соответствующим международным органом независимо от конкретного производителя. Торговое название присваивается фирмой-производителем или дистрибьютором, если они не хотят использовать МНН, для того, чтобы потребитель отличал именно данную продукцию из группы аналогов со всеми очевидными вытекающими отсюда коммерческими последствиями. У различных производителей, безусловно, есть определенные технологические особенности выпуска препарата (это может быть использование специфического наполнитель для достижения необходимой пиллюлярной массы, добавление протекторов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при производстве таблеток для энтерального применения и т.д.), которые могут влиять на некоторые фармакокинетические параметры (скорость всасывания, биоусвояемость), выраженность раздражающего действия на слизистую оболочку желудочнокишечного тракта. Воспроизведенный лекарственный препарат - лекарственный препарат, содержащий то же действующее вещество или комбинацию действующих веществ в той же лекарственной форме, что и оригинальный лекарственный препарат, и биоэквивалентный оригинальному лекарственному препарату. Терапевтическая эффективность неэквивалентность лекарственных препаратов, - различная полностью лечебная соответствующих требованиям Государственной Фармакопеи, содержащих равные количества одного и того же лекарственного вещества в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся методом изготовления или используемыми вспомогательными веществами. Недоброкачественные средства, лекарственные несоответствующее требованиям средства - лекарственные фармакопейной статьи или нормативной документации. Фальсифицированные средство, сопровождаемое лекарственные ложной средства информацией о - лекарственное составе и (или) производителе лекарственного средства. Контрафактные лекарственные средства - лекарственные средства, оборот которых осуществляется с нарушением гражданского законодательства. ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Многие важнейшие характеристики лекарственных средств зависят от их использованной дозы. Доза - определенное количество лекарственного средства (действующего вещества), вводимого в организм. В зависимости от силы фармакологического действия дозы различают: - токсические (dosis toxica); - летальные (dosis letalis); - терапевтические или лечебные (dosis curativa). Терапевтические или лечебные дозы разделяют на 3 вида (dosis curativa): 1) пороговые (вызывают первоначальное действие вещества); 2) максимальные - высшие (вызывают наибольшее или предельное действие); 3) средние (обусловливают фармакологическое действие средней степени). Средняя доза составляет примерно 1/3 или 1/2 максимальной (высшей) дозы. Она обычно содержится в единице дозированной лекарственной формы (таблетка, ампула, капсула). Для веществ, включенных в списки А и Б, государственными органами (Фармакологический, Фармакопейный комитеты) устанавливаются высшие (максимальные) и терапевтические дозы: - разового приема ( pro dosi) для детей, взрослых и животных; - суточного приема (pro die) для детей и взрослых (далее в тексте ВРД и ВСД). В зависимости от кратности и длительности применения лекарственного препарата дозы подразделяют на разовые (dosis pro dosi-лат.), т.е. применяемые однократно; суточные (dosis pro die-лат.) – применяемые в течение суток однократно или в несколько приемов и курсовые – количество лекарственного средства, использованное в течение всего курса лечения. По фармакотерапевтической тактике дозы подразделяют на ударные (или стартовые) и поддерживающие. После введения ударной дозы в крови и других тканях быстро достигается концентрация лекарственного средства, обеспечивающая развитие терапевтического эффекта. Поддерживающие дозы способствуют сохранению этой концентрации в течение всего периода лечения. В зависимости от выраженности развивающегося эффекта и его характера дозы лекарственных средств подразделяют следующим образом. Минимальная действующая, или «пороговая» доза – доза, при введении которой начинает проявляться действие лекарственного средства. Дозы, превышающие минимальную действующую, но не вызывающие развития побочных эффектов, называют лечебными или терапевтическими. Они используются при проведении фармакотерапевтического процесса. Более высокие дозы, применение которых сопровождается развитием первых проявлений побочных эффектов – минимальные токсические дозы. Минимальная доза, вызывающая смертельный исход – минимальная смертельная (или летальная) доза. В лечебной практике используют лишь те дозы лекарственного средства, которые лежат в диапазоне между минимальной действующей и минимальной токсической дозами. Этот диапазон называют широтой терапевтического действия. Большая величина этого показателя является ценнейшим свойством лекарственного средства. В экспериментальной фармакологии более точная количественная характеристика терапевтического действия оценивается путем расчета широты терапевтического индекса I = LD50/ ED50, где: LD50 – средняя смертельня доза, ED50 – средняя эффективная доза («средняя» – вызывающая изучаемый эффект или смерть у 50% лабораторных животных). Единицы дозирования лекарственных средств определяются используемыми лекарственными формами. Твердые и мягкие лекарственные формы лекарственных средств с точным химическим составом дозируются в весовых единицах (в граммах), жидкие – в объемных единицах (миллилитрах). Для растворов помимо объема указывается и процентная концентрация лекарственного средства. Для лекарственных средств, вводимых ингаляционным путем (например, газообразные и летучие средства для наркоза), основное значение имеет их концентрация во вдыхаемом воздухе, которая обозначается в объемных процентах. Для лекарственных средств с точно не установленным химическим составом весовые и объемные единицы дозирования не биологическую оптимальны. Для стандартизацию их – точного сравнение дозирования их проводят активности с лекарственными средствами, имеющими постоянную активность (стандарты) Биологической стандартизации подлежат препараты некоторых растений, некоторые гормональные препараты, витамины и антибиотики. Активность стандартного и сравниваемого лекарственного средства выражается в биологических единицах действия (ЕД). Для некоторых лекарственных препаратов, подлежащих биологической стандартизации, установлены международные стандарты и используются между народные единицы биологической активности (МЕ). Чувствительность к одним и тем же дозам лекарственных средств существенно меняется в зависимости от возраста. ПРАВИЛА РАСЧЕТА ДОЗ С УЧЕТОМ ВОЗРАСТА Правило 1 Терапевтические дозы установлены из расчета приема лекарственных средств взрослым человеком среднего возраста и массой 70 кг. Правило 2 Больным старше 60 лет дозы лекарственных веществ уменьшают на 1/21/3 дозы взрослого. Правило 3 Детям назначают дозу: - по таблице доз Государственной Фармакопеи по возрастам; - на год жизни; - перерасчетом на 1 кг массы тела по формуле: Итак, одно и то же вещество в зависимости от использованной дозы может быть и лекарственным средством, и ядом. При введении в терапевтической дозе оно способствует развитию только лечебного эффекта и является лекарственным средством. При введении в очень высоких дозах оно может вызывать тяжелые токсические эффекты и даже смерть. В этом случае оно является ядом. Степень безопасности лекарственных средств, как отмечено выше, определяется их широтой терапевтического действия. У большинства лекарственных средств, используемых в медицинской практике широта терапевтического действия достаточна для того, чтобы минимизировать риск возникновения тяжелых токсических эффектов. Вещества, у которых минимальная действующая доза близка к минимальной токсической дозе или даже совпадает с ней (т.е. широта терапевтического действия приближается или даже равна нулю) не пригодны для практических целей и являются только ядами. Изучением различных характеристик токсического действия веществ на организм занимается специальный раздел фармакологии – токсикология. Из-за возможности того, что многие лекарственные средства при определенных обстоятельствах могут проявлять себя как яды, безопасность фармакотерапии во многом зависит от провизоров и врачей. Провизоры контролируют правильность рецептов на лекарственные препараты и их отпуск в аптеках, инструктируют больных по оптимальному применению лекарственных препаратов. Врачи в процессе лечения больных контролируют дозовый режим назначаемых препаратов с учетом многочисленных эндогенных и экзогенных факторов, влияющих на их фармакокинетические и фармакодинамические свойства. ПРАВИЛА ОФОРМЛЕНИЯ ДОЗЫ ПРОПИСЬЮ В РЕЦЕПТЕ Работник аптечного учреждения обязан выдать пациенту лекарственный препарат в количестве и дозе, которые выписаны врачом. Приказом МЗ и СР № 110 от 12.02.2007 г. установлено: разовые, суточные и курсовые дозы при назначении лекарственных средств определяются лечащим врачом исходя из возраста больного, тяжести и характера заболевания согласно стандартам медицинской помощи. Выписывая наркотическое средство или психотропное вещество списков II и III, иные лекарственные средства, подлежащие предметно-количественному учету, доза которых превышает высший однократный прием, врач должен написать дозу этого средства или вещества прописью и поставить восклицательный знак. Рецепт, не отвечающий данному требованию, считается недействительным. В случае возможности уточнения дозировки и совместимости у врача, выписавшего рецепт, работник аптечного учреждения может отпустить лекарственное средство пациенту. Правило 4 Изменения в составе лекарственных форм (если необходимо) должны производиться только с согласия врача, за исключением случаев, установленных действующими Государственной фармакопеей, приказами и инструкциями Минздрава России, и должны отмечаться на требовании, рецепте (копии рецепта, этикетке). При отсутствии указанной отметки на требовании, рецепте (копии рецепта, этикетке) качество изготовления лекарственной формы оценивается «Неудовлетворительно». Изменения в количестве отпущенного лекарственного средства или отпуск таблеток вместо порошков должны также отмечаться на требовании, рецепте (копии рецепта, этикетке). Правило 5 При выдаче лекарственных средств списков НС, ПВ, А и Б в паспорте письменного контроля и на обратной стороне рецепта лица, выдавшие и получившие вещество, ставят подпись, дату, указывают наименование, массу или объем полученного прописью. Выдал: Atropini sulfatis 0.9 (девять дециграммов) Дата... Подпись... Получил: Atropini sulfatis 0.9 (девять дециграммов) Дата... Подпись... Правило 6 При превышении в рецепте нормы отпуска аптека должна сократить количество доз дозированного лекарственного препарата или объем (массу) недозированного препарата с целью сохранения нормы отпуска. Нормы отпуска лекарственных средств представлены в приказе МЗ № 110. Правило 7 Фармацевтические субстанции дозируют в единицах по массе (грамм, миллиграмм, микрограмм), объемных единицах (милли- литр, капли) и в виде единиц активности (МЕ - международные или ИЕ - интернациональные единицы). Определение единиц действия для различных лекарственных веществ указано в соответствующих статьях фармакопеи. При дозировании по массе дозы лекарственных веществ указывают в десятичной системе измерения (единицей массы является 1 г). При дозировании веществ массой менее 1 г (1,0) используют следующие обозначения: - 0,1 - 1 дециграмм; - 0,01 - 1 сантиграмм; - 0,001 - 1 миллиграмм; - 0,0001 - 1 децимиллиграмм; - 0,00001- 1 сантимиллиграмм; - 0,000001 - 1 микрограмм. Получение новых лекарственных средств является одной из главных задач фармакологии. Данный процесс состоит из нескольких последовательных этапов. Первый этап – получение вещества, планируемого к применению в качестве лекарственного средства. Основными источниками новых лекарственных средств являются продукты целевого химического синтеза, биотехнологического процесса, природные минеральные комплексы, а также биологически активные вещества, выделенные из растений, животных, микроорганизмов. Важная задача этого этапа – отработка технологии стандартизации химического состава оцениваемого субстрата, которая позволит проводить точную дозировку нового средства. Второй этап – доклиническое исследование. Он включает проведение широкого комплексного изучения показателей безопасности и фармакологической активности нового лекарственного средства при назначении лабораторным животным. Из показателей безопасности оценивают острую и хроническую канцерогенность, токсичность, эмбриотоксичность. аллергенность, мутагенность, Фармакологическая активность изучается на искусственных заболеваниях, моделируемых на лабораторных животных. При наличии данных о высокой эффективности и безопасности нового лекарственного средства по результатам доклинического этапа Министерством здравоохранения санкционируется проведение заключительного этапа – клинической оценки. Новое лекарственное средство в оптимальной лекарственной форме назначается больным людям. Сравнение проводят на двух уровнях: а) абсолютная оценка клинической эффективности и безопасности (по сравнению с «пустышкой» – «placebo») и б) относительная оценка (по сравнению с соответствующими характеристиками классических препаратов из преимуществах данной нового фармакологической лекарственного группы). При средства доказанных Министерство здравоохранение дает разрешение на его применение в медицинской практике. Терминология в фармации. Аптечная организация (аптека, аптека медицинской организации, аптечный пункт, аптечный магазин, аптечный киоск) - юридическое лицо или индивидуальный предприниматель, осуществляющие хранение лекарственных средств, розничную торговлю лекарственными препаратами, изготовление и отпуск лекарственных препаратов в соответствии с требованиями настоящего федерального закона. Безопасность лекарственных средств - характеристика лекарственных средств, основанная на сравнительном анализе их эффективности и оценки риска причинения вреда здоровью. Воспроизведенный лекарственный препарат - лекарственный препарат, содержащий то же действующее вещество или комбинацию действующих веществ в той же лекарственной форме, что и оригинальный лекарственный препарат, и биоэквивалентный оригинальному лекарственному препарату. Вспомогательные вещества - это вещества органического или неорганического происхождения, используемые в процессе производства и изготовления лекарственных форм лекарственных препаратов для придания последним необходимых физико-химических свойств. Государственная фармакопея - сборник фармакопейных статей. Качество лекарственного средства - соответствие лекарственного средства требованиям фармакопейных статей или в случае их отсутствия нормативной документации. Контрафактные лекарственные средства - лекарственные средства, оборот которых осуществляется с нарушением гражданского законодательства. Лекарственная форма - придаваемое лекарственному препарату состояние, соответствующее пути его введения и способу применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта. Лекарственные препараты - дозированные лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, сохранения, предотвращения или прерывания беременности. Лекарственные средства - вещества или их комбинации, вступающие в непосредственный контакт и проникающие в органы и ткани организма человека, применяемые для профилактики, диагностики (за исключением не контактирующих с организмом человека или животного), лечения болезни, сохранения, предотвращения или прерывания беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты. в том числе Международное средства непатентованное - наименование наименование лекарственного средства, лекарственного рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения. Наркотические лекарственные средства - лекарственные средства, включенные в перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации, составленный и обновляемый в соответствии с Единой конвенцией о наркотических средствах 1961 года и законодательством Российской Федерации. Недоброкачественное средство, несоответствующее лекарственное требованиям средство - лекарственное фармакопейной статьи или нормативной документации. Нормативная документация - перечень показателей качества и методов контроля качества лекарственного средства, устанавливаемых к лекарственному средству конкретной организации-производителя. Обращение деятельности, экспертизу, лекарственных включающей государственную средств - разработку, обобщенное исследования, регистрацию понятие государственную лекарственных препаратов, стандартизацию и контроль качества, производство, изготовление, хранение, упаковку, ввоз на таможенную территорию Российской Федерации, вывоз с таможенной территории Российской Федерации, перевозку, продажу, рекламу, применение лекарственных препаратов, утилизацию, уничтожение лекарственных средств и иные действия в сфере обращения лекарственных средств. Оригинальный лекарственный препарат - лекарственный препарат, который отличается от всех ранее зарегистрированных лекарственных препаратов действующим веществом или комбинацией действующих веществ, эффективность и безопасность которого подтверждены результатами доклинических и клинических исследований. Организация оптовой торговли лекарственными средствами - юридическое лицо или индивидуальный предприниматель, осуществляющие хранение лекарственных средств и оптовую торговлю лекарственными средствами в соответствии с требованиями настоящего федерального закона. Психотропные лекарственные средства - лекарственные средства, включенные в перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации, составленный и обновляемый в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах 1971 года и законодательством Рос- сийской Федерации. Регистрационный номер - кодовое обозначение, присваиваемое лекарственному средству (препарату) при государственной регистрации. Сертификат качества - документ, подтверждающий соответствие качества лекарственного средства (препарата) государственному стандарту качества. Торговое наименование лекарственного препарата - наименование, под которым организация-разработчик заявляет лекарственный препарат для государственной регистрации. Упаковочный материал - любой материал, используемый для внутренней (первичной) или наружной (вторичной) упаковки лекарственных продуктов. Фальсифицированное средство, сопровождаемое лекарственное ложной средство информацией о - лекарственное составе и (или) производителе лекарственного средства. Фармакопейная статья - государственный стандарт лекарственного средства (препарата), содержащий перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства (препарата). Фармацевтическая деятельность - деятельность в сфере обращения лекарственных средств, включающая хранение лекарственных средств, оптовую торговлю лекарственными средствами и розничную торговлю лекарственными препаратами, изготовление и отпуск лекарственных препаратов, осуществляемая организациями оптовой торговли лекарственными средствами и аптечными организациями. Фармацевтические субстанции (действующие вещества) - вещества растительного, животного, происхождения, биотехнологического обладающие или синтетического фармакологической активностью, предназначенные для производства и изготовления лекарственных препаратов и определяющие их эффективность. Эффективность лекарственного препарата - характеристика степени положительного продолжительность влияния или лекарственного предотвращение предотвращение или прерывание беременности. препарата заболевания, на течение, сохранение, Лекция 2. ФАРМАКОКИНЕТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ. Фармакокинетика – это раздел фармакологии, изучающий процессы, происходящие с лекарственными средствами в организме. Основными фармакокинетическими процессами являются: всасывание, распределение, биотрансформация и выведение лекарственных средств. Фармакокинетические исследования проводятся специалистами в области аналитической химии, провизорами, клиническими фармакологами. На основании данных о фармакокинетике того или иного препарата определяют его оптимальный дозы, пути введения, режим применения и продолжительность проводимого лечения. Регулярный контроль содержания лекарственных средств в биологических жидкостях позволяет своевременно корригировать лечение. Всасывание (или адсорбция) – это процесс поступления лекарственного средства из пищеварительного тракта (при энтеральном введении) или из других мест введения в кровь. Всасывание ЛВ зависит от пути введения его в организм, вида лекарственной формы, физико-химических свойств ЛВ (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения. Всасывание лекарственных средств может происходить следующими механизмами: 1. Пассивная диффузия через мембрану клеток. Направление определяется градиентом концентрации. Процесс протекает без затраты энергии. Таким путем всасываются липофильные и неполярные вещества. Чем выше градиент концентрации и липофильность, тем интенсивнее процесс проникновения. 2. Облегченная диффузия – это транспорт лекарственных средств через мембрану клеток по градиенту концентрации без затраты энергии, но с участием специфических переносчиков. Эти переносчики обеспечивают более высокую скорость проникновения, чем при пассивной диффузии. Примеры облегченной диффузии: всасывание витамина В12 (цианокобаламин – Сyanocobalaminum-лат.) с помощью гастромукопротеида; всасывание ионов железа с помощью белка апоферритина. 3. Фильтрация – это пассивная диффузия по градиенту концентрации без затраты энергии, но не через мембрану, а через поры мембран. Так всасываются гидрофильные и полярные молекулы. Главным ограничительным фактором здесь является ширина пор, размер которых очень мал (порядка 0,4 нм). Поэтому через поры проникают лишь мелкие гидрофильные молекулы, некоторые ионы и вода. 4. Активный транспорт – это перенос лекарственных средств через мембрану клеток против градиента концентрации. Данный процесс протекает с участием транспортных систем клеточных мембран и обеспечивается энергией, освобождающейся за счет гидролиза АТФ (аденозинтрифосфорной кислоты). Активный транспорт характеризуется избирательностью к определенным лекарственным средствам, возможностью конкуренции двух средств за данный транспортный механизм. Механизмом активного транспорта всасываются молекулы гидрофильных полярных средств, сахаров, аминокислот, некоторых неорганических ионов. 5. Пиноцитоз – проникновение лекарственных средств путем инвагинации поверхности клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли) вокруг транспортируемого средства. Заполненный жидкостью пузырек с захваченной молекулой передвигается по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где содержимое пузырьков выделяется наружу путем экзоцитоза. Данный процесс протекает без затрат энергии и вне зависимости от градиента концентрации. С помощью пиноцитоза через клеточные мембраны транспортируются в основном крупные белковые молекулы. Особенно важное значение имеют процессы всасывания лекарственных средств из пищеварительного тракта. Всасывание некоторых лекарственных средств, например, ацетилсалициловой кислоты (Acidum acetylsalicylicum-лат.), фенобарбитала (Phenobarbitalum-лат.) и других слабых электролитов, имеющих кислый характер, происходит в желудке. В кислой среде желудка эти средства находятся преимущественно в неионизированной форме и поэтому достаточно легко всасываются путем пассивной диффузии. Однако подавляющее большинство лекарственных средств, назначенных внутрь, всасывается в тонкой кишке. Этому способствует значительная всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (около 200 м2) и ее интенсивное кровоснабжение. Основным механизмом всасывания лекарственных средств в тонком кишечнике является пассивная диффузия. При этом интенсивность всасывания зависит от функционального состояния слизистой оболочки тонкого кишечника, его моторики, рН среды, а также от количества содержимого в кишечнике и его качественных особенностей. Если лекарственное средство при приеме внутрь разрушается желудочным соком или оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, то его назначают в специальных лекарственных формах – капсулах или драже. Они растворяются только в тонком кишечнике, т.е. через желудок лекарственное средство транспортируется в «закрытом» виде. В связи с тем, что системное действие лекарственного средства развивается только после его попадания в кровь, т.е. после завершения его всасывания из пищеварительного тракта и первичного прохождения печени, для итоговой количественной оценки этого процесса используется специальный фармакокинетический показатель – биологическая доступность. Биологическая лекарственного доступность вещества, которое отражает количество неизмененного достигло крови, сравнению по с количеством, которое было введено в организм и выражается в процентах. Определяют путем сравнительного изучения динамики концентраций лекарственных веществ в плазме крови и (или) в моче после приема исследуемой и стандартной лекарственной формы. При внутривенном и внутриартериальном введении биодоступность различных лекарственных веществ оказывается биодоступности максимальной, при энтеральном т.е. равной введении 100%. Величина определяется потерями лекарственного средства при его всасывании из пищеварительного тракта и после первичного прохождения печени. При любых других путях введения биодоступность никогда не достигает максимума, поскольку полнота и скорость всасывания зависят от многих факторов биологического и фармацевтического характера. К биологическим факторам относят индивидуальные особенности организма больного (пол, возраст, масса тела), состояние систем всасывания (в зависимости от места введения), особенности распределения, биотрансформации и экскреции лекарственных веществ. Из фармацевтических факторов основное значение имеют химические и физико-химические свойства лекарственного вещества, лекарственная форма, в которой оно назначается, природа используемых для изготовления лекарственной формы вспомогательных веществ, особенности технологии производства лекарственной формы и др. Поступление лекарственных веществ в системный кровоток происходит путем освобождения его из лекарственной формы и последующего Высвобождение всасывания лекарственного через вещества биологические мембраны. определяется скоростью дезинтеграции лекарственной формы и временем растворения вещества в биологических жидкостях. Как правило, между скоростью растворения лекарственного вещества в биологических жидкостях и его биодоступностью имеется линейная зависимость. Наиболее объективные данные дает метод прямого измерения концентраций лекарственного вещества в плазме крови и (или) в моче. Например, абсолютную концентрации биодоступность какого-либо можно лекарственного определить, вещества в сравнивая плазме после внутривенного введения его раствора и после введения другим путем. Биодоступность можно также определить, сопоставляя концентрации лекарственного вещества, вводимого одним и тем же путем в разных лекарственных формах, одна из которых является эталонной. Оценка биодоступности является одним из важных этапов в процессе разработки и при внедрении новых лекарственных средств и препаратов. На биодоступность лекарственного средства влияют следующие факторы: - путь введения препарата (энтеральный, парентеральный); - особенности организма больного; - биофармацевтические факторы (структура лекарственного вещества, состав лекарственной формы, особенности технологии производства). Динамика изменения концентрации любого лекарственного вещества характеризуется примерно одинаковой зависимостью (рис.1). Рис. 1. Динамика концентрации лекарственного вещества в сыворотке крови ВИДЫ БИОДОСТУПНОСТИ Абсолютная биодоступность (F) применяется для оценки общего количества ЛВ, поступившего из данного лекарственного препарата в кровь больного, по сравнению с раствором того же вещества, введенного внутривенно. где [AUC]po, [AUC]iv – площади под кривой динамики концентрации; dosepo, doseiv - дозировка лекарственного вещества, введенного пероральным (ро) и внутривенным (iv) способом. Относительную биодоступность измеряют в сравнении с эталонным препаратом при одном и том же пути введения лекарственного средства. Относительную биодоступность используют для сравнения различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для разных лекарственных форм. Относительную биодоступность (RF) вычисляют по формуле: БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ Эквивалентность - общий термин естествознания, обозначающий соответствие одних и тех же параметров одних объектов другим изучаемым объектам, нормам и правилам. В фармации приняты 3 вида эквивалентности: химическая, терапевтическая и биологическая. Соответствующая эквивалентность обозначает равенство, в пределах допустимых отклонений, химического состава, терапевтического действия и биологических свойств лекарственных средств и препаратов, их содержащих. Оценка биологической эквивалентности) лекарственных эквивалентности средств (фармакокинетической проводится по методическим указаниям, утвержденным МЗ РФ 10.08.2004 г. Данный показатель является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующего вещества от соответствующих лекарственных средств. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований. Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства по следующим критериям (рис. 2): - статистически одинаковые площади под концентрационной кривой; - геометрические характеристики кривой «концентрация действующего вещества - время», в том числе: максимальная концентрация, время достижения максимальной концентрации. Рис. 2. Динамика концентрации вещества из лекарственных форм в плазме крови: Стах - максимальная концентрация; tmax - время достижения максимальной концентрации; AUC - площадь под кривой «концентрация время» Дополнительно динамику биодоступности оценивают по: - максимальной, минимальной, средней, текущей концентрации действующего вещества: Спах; Cmin; Css; Ct; - времени: • достижения максимальной концентрации действующего вещества • полувыведения лекарственного средства Xs; • периода, в течение которого концентрация лекарственного средства превышает среднюю концентрацию Xss; • периода, в течение которого концентрация лекарственного средства превышает 75% от Стах. Рис. 3. Динамика концентрации в крови одного и того же лекарственного вещества, введенного в разных лекарственных формах: МЭК - минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие; 1 - лекарственная форма А; 2 - лекарственная форма Б. На рисунке 3 кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же ЛВ, введенного в разных лекарственных формах (1 и 2). Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие (например, 3,5 мкг/ мл). При этом очевидно, что при применении лекарственной формы (2) лекарственное вещество хотя и полностью всасывается, но не достигает терапевтической концентрации и, следовательно, не оказывает терапевтического действия. Лекарственная форма (1) оказывает терапевтическое действие, так как превышает пороговую концентрацию МЭК. Рис. 4. Кинетика лекарственного вещества, имеющего минимальную эффективную концентрацию (МЭК) 6 мкг/мл и минимальную токсическую концентрацию (МТК) 8 мг: Площади под кривыми AUCA = 334,4 (мкг/мл) *ч; AUCB = 334,2 (мкг/мл)* ч; 1 - лекарственная форма А; 2 - лекарственная форма Б. На рис. 4. кривые имеют разную форму, разные пики и неодинаковое время достижения максимальной концентрации, но площади под этими кривыми одинаковы, и, следовательно, обе лекарственные формы обеспечивают поступление в кровь одинакового количества лекарственного средства. При использовании лекарственной формы 1 концентрация ЛВ превышает минимальную токсическую и, следовательно, оказывает токсическое действие. При применении лекарственной формы 2 лекарственное вещество содержится в крови в терапевтической концентрации, но не достигает токсической концентрации и не оказывает повреждающего действия на организм больного. На рисунке видно, что максимальная концентрация вещества при использовании лекарственной формы 1 достигается через 1 ч, а лекарственной формы 2 - через 3 ч. После адсорбции лекарственные средства попадают из места введения в кровь, а затем поступают в различные органы и ткани, т.е. подвергаются распределению. От особенностей распределения во многом зависит скорость наступления эффекта, его выраженность и продолжительность. Для того, чтобы начать действовать лекарственное средство должно сконцентрироваться в месте реализации эффекта в достаточном количестве. Большинство лекарственных средств распределяется по органам и тканям неравномерно. При этом наиболее важное влияние на характер распределения оказывают такие факторы как степень связывания лекарственных средств с транспортными белками крови, их проницаемость через биологические барьеры различной сложности, интенсивность кровоснабжения органов и тканей, тропность (степень сродства) лекарственных средств к тем или иным тканям. В крови лекарственные средства находятся в двух фракциях – свободной и связанной. Свободная фракция – это часть всосавшегося лекарственного средства, способная проникать через стенку капилляров в ткани и реализовывать там свое фармакологическое действие. Связанная фракция – часть лекарственного средства, находящаяся в комплексном соединении в транспортными белками крови (главным образом – с альбуминами) или с липопротеинами. Некоторые лекарственные средства имеют специфические транспортные белки в крови, например витамин В12 (цианокабаламин – Cyanocabalaminum-лат.) – транскобаламин, ионы железа – трансферрин. Связанная фракция лекарственного средства не участвует в реализации фармакологических и токсических эффектов. Но при этом от степени и прочности связывания с транспортными белками зависят такие важные свойства лекарственных средств как скорость и развития и длительность действия. Высокая степень связывания, превышающая в обычных условиях 90-95% всего адсорбированного лекарственного средства важное практическое значение. Так, сердечный гликозид Дигитоксин (Digitoxinumлат.) (белковосвязанная фракция в обычных условиях – 98%) должен с осторожностью назначаться при гипоальбуминемии или совместно с другими лекарственными средствами, вытесняющими его из связи с альбуминами. Значительное возрастание свободной фракции Дигитоксина, усиленно проникающей в ткани, в этих случаях может быть причиной не только ускорения и усиления его основного лечебного эффекта, но и способствовать развитию опасных проявлений токсического действия. Важный фактор распределения – уровень кровоснабжения органов и тканей. Поэтому на начальном этапе максимальные концентрации большинства лекарственных средств возникают в органах с наиболее интенсивным кровоснабжением – в сердце, легких, головном мозге, некоторых железах внутренней секреции. На их кровоснабжение расходуется до 2/3 общего минутного объема крови. Характер распределения лекарственных средств в значительной степени определяется их способностью проникать через биологические барьеры с различной сложностью строения. Через стенку капилляров, имеющей характер мембраны с порами размерами 2 нм большинство лекарственных средств проникает довольно легко: липофильные средства – через мембрану, гидрофильные – через поры. Исключение составляют белки плазмы крови и их комплексы с лекарственными средствами. Затруднено прохождение многих лекарственных средств через гематоэнцефалический барьер (между кровью и тканями мозга) и плацентарный барьер (между кровью матери и плода). Гематоэнцефалический барьер легко проходим для липофильных лекарственных средств. В основном они транспортируются путем пассивной диффузии или активного транспорта. Но при этом в капиллярах мозга эндотелий не имеет пор, что существенно ограничивает проникновение гидрофильных средств путем фильтрации. В них также отсутствует механизм транспорта способом пиноцитоза. Но при этом следует учитывать, что при некоторых заболеваниях мозга (например, при воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера значительно повышается, что может способствовать токсическому влиянию лекарственных средств на мозговую ткань. Плацентарный барьер на ранних стадиях беременности характеризуется большой порозностью и проницаемостью для лекарственных средств. На поздних стадиях беременности он укрепляется и приобретает свойства липидной мембраны, хорошо проницаемой только для липофильных лекарственных средств. Гидрофильные и полярные лекарственные средства проникают через плаценту незначительно. Еще одним фактором, влияющим на особенности распределения, является тропность лекарственных средств к тем или иным тканям за счет обратимых связей с их биологическими субстратами. В результате происходит задержка, или депонирование, лекарственного средства в данной ткани. Так, антибиотики тетрациклины могут депонироваться в костной ткани за счет связывания с ионами кальция, концентрация которых здесь очень высока. В жировых тканях могут накапливаться липофильные средства, например некоторые наркозные препараты. В клинической фармакологии для количественной характеристики распределения используется показатель объем распределения: Общее количество вещества в организме V = --------------------------------------------------- Концентрация вещества в крови Объем распределения дает представление о фракции лекарственного средства, находящейся в плазме крови. Для липофильных лекарственных средств с небольшим значением белковосвязанной фракции, т.е. легко проникающих через тканевые барьеры, характерно высокое значение этого показателя. Если лекарственное средство в основном циркулирует в крови (гидрофильное, полярное, преимущественно в связанном с альбумином комплексе), то объем распределения имеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования лекарственных средств. Следующий очень важный этап фармакокинетики – это биотрансформация лекарственных средств, т.е. их химические превращения, происходящие в организме. Биотрансформации подвергается абсолютное большинство лекарственных средств. В неизменном виде из организма выделяются только лекарственные средства с выраженными свойствами гидрофильности и полярности. Основное значение биотрансформации заключается в том, что в результате химических превращений липофилльные и неполярные лекарственные средства становятся гидрофильнымит и полярными, т.е. приобретают форму, в которой не подлежат обратному всасыванию (реабсорбированию) в почках и ускоренно выделяются из организма. Биотрансформация лекарственных средств на 85-90% происходит в печени. Остальная их часть подвергается химическим превращениям в других органах, которые по участию в этом процесса можно расположить в следующей последовательности (в порядке убывания метаболической активности): желудок – кишечник – почки – легкие – кожа – мозг. В биотрансформации лекарственных средств принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (они локализованы на мембранах эндоплазматической сети гепатоцитов). Микросомальные ферменты не имеют субстратной специфичности, т.е. принимают участие в биотрансформации очень многих лекарственных средств, а также других чужеродных веществ, попавших в организм (т.е. в целом эти ферменты являются важнейшей компонентой реализации дезинтоксикационной функции печени). Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты различной органной локализации (печени, кишечника, нервных окончаний, крови). Они обладают субстратной специфичностью, т.е. их действие направлено на конкретные лекарственные средства. Многие из подобных ферментов будут нами рассмотрены на занятиях по частной фармакологии. Выделяют два основных вида химических превращений лекарственных средств, реализация которых зависит от исходных физико-химических свойств лекарственных средств. Липофильные и неполярные лекарственные средства в первую очередь подвергаются метаболической трансформации (реакции первого вида биотрансформации). Это химические превращения лекарственных средств за счет их окисления, восстановления или гидролиза. В реализации данных реакций активное участие принимают микросомальные ферменты. Второй вид химических превращений – это реакции коньюгации (соединения, синтеза). Им подвергаются лекарственные средства с исходной умеренной гидрофильностью и полярностью, а также вещества, образовавшиеся после первого вида реакций биотрансформации. Коньюгация – это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному средству или его метаболиту различных молекул или химических группировок эндогенных веществ. Реакции коньюгации могут протекать в виде метилирования, ацетилирования лекарственных средств, их взаимодействия с глюкороновой кислотой, серной кислотой, аминокислотами. Коньюгация лекарственных может быть средств, т.е. единственным происходить путем без их биотрансформации предварительной метаболической трансформации. В результате всех химических превращений, т.е. после реакций метаболической трансформации и коньюгации, субстанции исходных лекарственных средств становятся максимально гидрофильными и полярными, что предопределяет их ускоренное выведение из организма почками. Помимо изменений физико-химических свойств лекарственных средств. т.е. превращения в форму, легко удаляемую из организма, биотрансформация имеет еще одно очень важное значение. Она сопровождается существенными изменениями фармакологической активности и токсичности лекарственных средств. У абсолютного большинства лекарственных средств в результате метаболической трансформации и коньюгации отмечается снижение фармакологической активности и токсичности ( что также можно расценивать как проявление дезинтоксикационной функции печени). Но при этом возможны и другие варианты, имеющие важное практическое значение. Так, фармакологическая активность некоторых лекарственных средств в результате биотрансформации возрастает, т.е. только после химических превращений они обретают способность реализовывать свои лечебные свойства. В настоящее время такие лекарственные средства, т.е. принимаемые в исходно неактивной форме, называют «про-лекарство» («pro druge»). Они имеют специфические преимущества: поступают в организм в максимально безопасном виде, а активизируются под действием ферментов в месте реализации эффекта. В таком виде сейчас используют многие противоопухолевые лекарственные средства. Помимо возрастания фармакологической активности возможен и другой вариант – модификация или изменение эффекта. В этом случае после реакций биотрансформации у образовавшегося субстрата появляются основным фармакологическим эффектом становится другое действие по сравнению с исхлдным лекарственным средством. Так, противокашлевое вещество кодеин (Codeinum) в результате биотрансформации превращается в морфин (Morphinum), главным свойством которого является воздействие на опиатные рецепторы мозга. Поэтому при необходимости назначения препаратов, содержащих кодеин, следует учитывать аспекты наркологии. Наконец, иногда продуктами биотрансформации могут быть более токсичные метаболиты, биотрансформации чем этилового исходное спирта вещество. (Spiritus Так, в результате aethylicus) образуется ацетальдегид (Acetaldegidum) – высокотоксичный метаболит, который в обычных условиях достаточно быстро инактивируется специальным ферментом. При недостаточной активности этого фермента (например, из-за блокады его тетурамом) после приема спиртных напитков возникает тяжелейшая интоксикация. Активность ферментов печени, участвующих в биотрансформации, может существенно изменяться после воздействия различных факторов. При этом возможно как увеличение активности ферментов печени (индукция), так и снижение (ингибирование). В роли и индукторов, и ингибиторов активности микросомальных ферментов могут выступать различные фармакологические средства. В этих случаях для сохранения эффективности и безопасности используемых базисных лекарственных средств необходимо учитывать влияние факторов, изменяющих активность микросомальных ферментов. При индуцирующем воздействии на эти ферменты лекарственные средства должны назначаться чаще или в более высоких дозах, при наличии ингибирующих факторов – наоборот, режим назначения должен быть менее интенсивным. Иногда индукторы ускоренного биотрансформации снижения токсичности применяются лекарственных специально средств при для их передозировке и развитии побочных эффектов. Заключительный этап фармакокинетики – это выведение, или экскреция, лекарственных средств, их метаболитов и коньюгатов из организма. Экскреторными органами являются почки, печень, кишечник, легкие, молочные, слюнные, половые, потовые железы. Но их значение в реализации выделительного процесса очень различно. Основным органом выведения большинства лекарственных средств и их метаболитов являются почки. Менее распространено выведение с желчью. Экскреция лекарственных средств с выдыхаемым воздухом, с секретом молочных, слюнных потовых и половых желез имеет малое удельное значение, хотя в некоторых случаях является достаточно важным по своим последствиям. В почках все низкомолекулярные соединения не связанные с белками (и гидрофильные, и липофильные) фильтруются через поры капилляров клубочков и капсулы нефрона. При этом величина фильтруемого объема во многом зависит от интенсивности почечного кровотока и давления крови в капиллярах почек. Поэтому при почечной недостаточности, когда эти параметры снижены, уменьшается экскреция многих лекарственных средств. Вторым механизмом поступления лекарственных средств из крови в просвет нефрона является их активная секреция, или транспорт, происходящая с затратой энергии при участии специальных транспортных систем. Этим путем в частности выделяются многие органические вещества (пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, хинин-Chininum, гистамин-Histaminum и др.). Между некоторыми из них при одновременном применении в качестве лекарственных средств может происходить конкуренция за транспортные системы активной секреции. Так, этамид-Aetamidum и бензипенициллинBenzylpenicillinum секретируются с помощью одних и тех же систем. При этом более высокая избирательность к ним у этамида. Поэтому он блокирует экскрецию бензилпенициллина и удлиняет продолжительность его пребывания в организме. Наконец, помимо фильтрации и активной секреции, очень важным является еще один процесс – обратное всасывание лекарственных средств из просвета нефрона в кровь, или реабсорбция. Ее интенсивность определяется физико-химическими свойствами лекарственных средств. Липофильные и нейтральные вещества легко реабсорбируются и продолжают реализовывать свое фармакологическое действие в организме. Гидрофильные вещества, наоборот, в незначительной степени реабсорбируются и подлежат выведению с мочой. Судьба полярных веществ во многом определяется рН мочи, т.е. степенью ее кислотности. При щелочной реакции мочи возрастает выведение кислых соединений (ацетилсалициловая кислота-Асidum acetylsalicylicum, фенобарбитал-Phenobarbitalum), а при кислой повышается выведение оснований (фенамин-Phenaminum, имизин- Imizinum). Это обусловлено тем, что в указанных условиях отмеченные вещества ионизированы, т.е. высоко полярны, и практически не реабсорбируются из просвета почечных канальцев в кровь. Данное явление особенность широко используется при лечении отравлений. Так, при передозировке лекарственных средств кислого характера (например, барбитуратами) применяют препараты, защелачивающие мочу (например, натрия гидрокарбонат), а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочные свойства, назначают аммония хлорид, который закисляет мочу. Лекарственные средства, плохо всасывающиеся из пищеварительного тракта, преимущественно выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторые антибиотики, используемые при кишечных инфекциях). Ряд лекарственных средств (тетрациклины, некоторые пенициллины, дифенин-Dipheninum и др.) и их метаболиты в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник. Далее они частично выводятся с каловыми массами, а частично повторно всасываются кишечник. в кровь и в последующем Этот фармакокинетический вновь выделяются вариант с желчью в называется кишечно- печеночная циркуляция. Препараты, «разрывающие» данный кругооборот, в частности на этапе повторного всасывания перечисленных лекарственных средств из тонкого кишечника при резком усилении его моторики (например, слабительные средства), способствуют ускоренному их выведению из организма. Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота и др.). Для ускорения их экскреции необходимо увеличить объем легочной вентиляции. Некоторые лекарственные средства выделяются слюнными железами и при этом могут оказать местное действие. Так, препараты, содержащие соли тяжелых металлов (ртуть, свинец, висмут, железо), при выделении слюнными железами могут вызывать раздражение слизистой оболочки полости рта и развитие гингивита, стоматита. Многие лекарственные средства, которые получает кормящая мать, могут экскретироваться с молоком (например, снотворные, анальгети ки и др.). В связи с этим необходима особенная осторожность при назначении лекарственных средств женщинам в этот период, так как с молоком они могут попадать в организм ребенка и вызывать различные побочные эффекты. Итоговое удаление лекарственного средства из организма, обеспечиваемое биотрансформацией и экскрецией, называется элиминация. Для количественной оценки элиминации применяется ряд параметров, рассчитываемых по специальным формулам: константа скорости элиминации, период полуэлиминации и клиренс. Константа скорости элиминации (Kelim.) – показатель, отражающий скорость удаления лекарственного средства из организма. Период полуэлиминации или период полувыведения (T1/2 ) – время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме крови на 50%. Клиренс (Cl) – количество плазмы крови, которое очищается от лекарственного средства в единицу времени. Данные параметры используют в практической медицине для точного подбора доз лекарственных средств и интервалов между их назначениями. Это бывает очень важно при необходимости применения высоких, но безопасных концентраций лекарственных средств, особенно имеющих небольшую широту терапевтического действия. Лекция 3. ФАРМАКОДИНАМИКА. ХАРАКТЕРИСТИКА ВИДОВ И МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ. РЕАКЦИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ДЛИТЕЛЬНЫМ ПРИМЕНЕНИЕМ И ОТМЕНОЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Фармакодинамика – это раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм. При этом основной оценке подлежат виды и механизмы действия, а также их проявления в виде терапевтических или побочных эффектов. Данные фармакодинамики являются обязательными для эффективного и безопасного применения лекарственных средств. Виды действия лекарственных средств определяются многими характеристиками. В зависимости от локализации лекарственного средства в момент его воздействия на организм относительно места введения различают местное и резорбтивное действие. Местное, или пререзорбтивное, действие развивается непосредственно в месте введения или нанесения лекарственного средства, т.е. до его всасывания в кровь. Действие, развивающееся после всасывания лекарственного средства в кровь и распространения его по организму, называется резорбтивным. Данное разделение видов имеет достаточно важное практическое значение. При использовании только местного действия принимаются меры, способствующие задержке лекарственных средств в месте их введения. Если рассчитывают только на резорбтивное действие, то создают условиях для полного и своевременного всасывания лекарственного средства. соответствующие этой цели Для этого лекарственные выбираются формы и оптимальные пути введения лекарственных препаратов. В зависимости от «степени приближенности» лекарственных средств к тканям или органам, являющихся основными «мишенями» для их воздействия, реализуемое действие может быть прямым и косвенным (или отраженным). Прямое действие реализуется в тканях, с которыми лекарственные средства соприкасаются непосредственно. Данное действие часто называют первичной фармакологической реакцией. Косвенное действие, или вторичные фармакологические реакции, развиваются в других органах и тканях, как результат прямого действия, т.е. результате первичной за счет произошедших в организме в фармакологической реакции функционально- метаболических изменений или рефлекторного воздействия на эти образования. По степени специфичности влияния на отдельные ткани или их структуры действие лекарственного средства может быть избирательным и неизбирательным. При избирательном действии лекарственное средство проявляет максимальную специфичность к данной ткани или рецепторам, расположенным на мембранах ее клеток. С избирательностью действия связано такое важное свойство как органотропность, которая может иметь как положительное значение, так и быть основой органотоксичности. Неизбирательное действие характеризуется тем, что в этом случае лекарственное средство может воздействовать на биохимические субстраты многих органов и тканей. В зависимости от характера изменения функционального состояния органа или системы, возникающего после воздействия на них лекарственных препаратов, различают: тонизирующее действие (нормализация сниженной функциональной активности), стимулирующее (превышение нормального функционального статуса), успокаивающее (снижающее повышенную функциональную активность до нормы), угнетающее (снижение ниже нормы) и парализующее (выключение функции). В зависимости от прочности взаимодействия лекарственных средств с рецепторами и другими структурами тканей их действие подразделяют на обратимое и необратимое. При обратимом действие эффект после некоторой продолжительности проявления прекращается, что может быть обусловлено непрочной связью лекарственного средства с рецептором, его метаболизмом и экскрецией. Основой необратимого действия является прежде всего прочная химическая связь лекарственного средства с тканевыми «мишенями». Это действие может вызвать необратимые изменения в клетках, ткани и способствовать развитию токсического эффекта. В зависимости от практической значимости действие лекарственного средства может быть главным и побочным. Главное действие – это основное действие лекарственного средства, определяющее его практическое применение, т.е. для чего оно используется в фармакотерапевтическом процессе. Побочное действие – это способность лекарственного средства вызывать функциональные и метаболические изменения в других органах и тканях, не входящих в перечень «мишеней» главного действия. Побочное действие может быть желательным и нежелательным. Это зависит от функционального состояния органов, на которые распространяется побочное действие. Механизмы действия лекарственных средств. В зависимости от специфики первичных «мишеней» механизмы действия лекарственных средств делят на избирательные и неизбирательные. Избирательные механизмы: действие на специфические рецепторы, действие на специфические ферменты, физико-химическое воздействие на мембраны клеток. Неизбирательные механизмы действия: прямое физико-химическое воздействие на процессы организма, прямое химическое взаимодействие лекарственного средства с низкомолекулярными субстратами. Действие на специфические рецепторы. Рецепторы - это макромолекулярные структуры белковой или гликопротеидной природы. Их главное биологическое свойство – высокая избирательная чувствительность к некоторым химическим веществам. После взаимодействия с находящимися в способствуют этими веществами организме развитию (эндогенными лекарственными специфических субстратами средствами) эффектов за счет или рецепторы изменения функциональной активности тех структур, на которых они локализованы. В настоящее время в рецепторы классифицируют по нескольким свойствам. Одним из основных является их деление на типы по чувствительности к эндогенным медиаторам (лигандам), их аналогам и антагонистам. Так, рецепторы, чувствительные к ацетилхолину, называют холинергические. Рецепторы, чувствительные к катехоламинам (адреналину и норадреналину), называют адренергические. Более тонкое деление рецепторов проводится по их неодинаковой чувствительности к различным веществам. Так, холинергические рецепторы в зависимости от преимущественно чувствительности к никотину или мускарину подразделяют на Н- и Мхолинорецепторы. По различиям чувствительности к действию адреналина и норадреналина адренорецепторы подразделяют на - и -адренорецепторы. Наконец, типы рецепторов в зависимости от их локализации и особенностей реализуемых через адренорецепторы них эффектов подразделяют делят на два на подтипы. подтипа: Например, - 1-адренорецепторы, преимущественно расположенные в структурах сердца и способствующие развитию стимулирующих эффектов и 2-адренорецепторы, локализованные внекардиально, через которые в основном реализуется расслабляющие эффекты. Важную роль имеет еще один критерий подразделения рецепторов на подтипы – по их локализации в синапсе. В настоящее время во многих синаптических образованиях выделены не только постсинаптические, но и пресинаптические рецепторы. Так, в зависимости от этого свойства адренорецепторы подразделяюн на 1-адренорецепторы (расположены на постсинаптической мембране, при возбуждении способствуют усилению тонуса гладких мышц кровеносных сосудов) и 2-адренорецепторы (локализованы на пресинаптической мембране адренергического синапса, при возбуждении снижают выделение в синапс норадреналина). Помимо, холинорецепторов и адренорецепторов выделено еще много типов рецепторов, имеющих важное значения для функциональной и метаболической активности различных систем и организма в целом. Практически все они будут проанализированы на соответствующих темах частной фармакологии. Эволюционно рецепторы приспособлены к взаимодействию со строго специфическими эндогенными веществами – лигандами. Многие экзогенные веществами, включая лекарственне средства., имеют достаточно близкую к лигандам химическую структуру и и также могут воздействовать на рецепторы. При этом связывание лекарственных средств с рецепторами может происходить путем различных реакций – физических, физико-химических и химических. Наиболее распространенными из них являются химические реакции, которые по типу химических связей между лекарственным средством и рецептором могут быть водородными, ионными, ковалентными. От этих характеристик во многом зависит выраженность и длительность воздействия лекарственного средства на рецептор. Лекарственные средства могут вызвать различные по направленности воздействия на рецептор. Лекарственные средства с близкой химической структурой к медиаторам вызывают, подобно, медиаторам, возбуждение рецептора. Их называют миметики. При частичном химическом сходстве лекарственных средств с естественными лигандами создаются условие для оккупации рецептора. Но при этом может происходить снижение их активности. Подобные лекарственные средства называют блокаторами или литиками. По отношению к эндогенным медиаторам, являющихся естественными регуляторами активности рецепторов, миметики называют агонистами, блокаторы – антагонистами. Действие через специфические ферменты. Механизм действия многих лекарственных средств основан на изменении ими активности ряда специфических ферментов различной локализации. Достаточно важными в изменении функционального состояния многих систем являются ферменты, регулирующие уровень медиаторов в адренергических и холинергических синапсах. Так, физостигмин, прозерин и другие антихолинэстеразные лекарственные средства угнетают активность фермента холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин. Накопление данного медиатора способствует усилению тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и его проявлениям (снижение внутриглазного давления, усиление моторики пищеварительного тракта и др.). Лекарственные средства, угнетающие активность моноаминооксигеназы (ипразид, ниаламид и др.) препятствуют разрушению норадреналина и адреналина и за счет этого усиливают тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы (повышение артериального давления, частоты сердечных сокращений и др.). Некоторые лекарственные средства обладают способностью оказывать выраженное влияние на активность микросомальных ферментов печени, участвующих в биотрансформации ксенобиотиков. В частности, фенобарбитал и зиксорин усиливают активность этих ферментов, что должно учитываться при их совместном назначении с другими лекарственными средствами, подвергающимися биотрансформации (иначе эффективность их применения будет более низкой). Напротив, ингибиторы микросомальных ферментов (левомицетин и др.) могут способствовать тому, что обычный режим назначения лекарственного средства приведет к интоксикации из-за замедленной его биотрансформации и непрогнозируемого накопления. В возникновении воспаления и степени его проявлений важную роль играет фермент циклооксигеназа, способствующая образованию медиаторов воспалительного процесса – простагландинов. Противовоспалительные средства (ацетилсалициловая кислота, диклофенак и др.) реализуют свое терапевтическое действие во многом благодаря снижению активности циклооксигеназы. У больных с артериальной гипертонией повышена активность ангиотензинпревращающего фермента, во многом определяющего степень напряжения стенки кровеносных сосудов. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, лизиноприл и др.) являются достаточно эффективными средствами для лечения гипертонической болезни. Физико-химическое воздействие на мембраны клеток. Одной из важных «мишеней» для реализации действия лекарственных средств являются ионные каналы клеточных мембран. Именно интенсивность проникновения некоторых ионов через клеточную мембрану является фактором, определяющим функциональную активность клеток и образуемых ими структур и тканей в целом. Так, терапевтическое действие местных анестетиков (новокаин, дикаин и др.), противоаритмических (новокаинамид, лидокаинн, хинидин и др.) и некоторых противоэпилептических средств (дифенин, карбамазепин и др.) во многом обусловлено их способностью блокировать Na+-каналы. Большое значение в современной фармакотерапии имеют лекарственные средства, уменьшающие вхождения ионов Сa2+ в клетки ряда структур сердечно-сосудистой системы, за счет блокирования Сa2+-каналов их клеточных мембран. Это связано с тем, что ионы Сa2+ принимают участие во многих физиологических процессах: мышечных сокращениях, секреторной активности клеток, нервно-мышечной передаче импульсов и др. Поэтому многие лекарственные средства, снижающие проникновение ионов Сa2+ внутрь клеток, оказались веьма эффективными для фармакотерапии многих распространенных патологи: ишемической болезни сердца, сердечных аритмий, артериальной гипертонии. В настоящее время проходят апробацию противоположные по направленности эффекта вещества – активаторы Сa2+каналов в качестве лекарственных средств, усиливающих силу сердечных сокращений, способствующих устранению артериальной гипотонии. Также достаточно широко применяются лекарственные средства, регулирующие функцию К+-каналов клеточных мембран. Активаторы К+каналов в гладких мышцах кровеносных сосудов (миноксидил, диазоксид и др.) способствуют снижению мышечного тонуса и нормализации повышенного артериального давления. Блокаторы К+-каналов, т.е. препараты, препятстсвующие выходу ионов К+ из клеток проводящей системы сердца (амиодарон, соталол и др.), являются эфективными антиаритмическими средствами. Аналогичная направленность действия на проницаемость калия через клеточные мембраны за счет блокады К+-каналов в клетках поджелудочной железы способствует повышенной секреции гормона инсулина. Препараты, обладающие таким свойством (хлорпропамид, бутамид и др.), применяются для лечения сахарного диабета. Одно из последних достижений фармакологии – создание ингибиторов протонного насоса, т.е. активного транспорта Н+, в клетках слизистой оболочки желудка (омепразол и др.). Эти лекарственные средства оказались высоко эффективными для лечения гастритов и язвенной болезни желудка. Механизмы действия, реализуемые через физико-химическое воздействие на процессы, протекающие в различных системах организма, можно проиллюстрировать следующими примерами. Некоторые лекарственные средства (магния сульфат, натрия сульфат) способствуют усилению моторики кишечника. Это происходит за счет резкого повышения ими осмотического давления в просвете кишечника, что препятствует всасыванию жидкой составляющей химуса. Возросший объем содержимого кишечника возбуждает механорецепторы его стенок, что и приводит к усилению перистальики и ускоренному выведению химуса из организма. Аналогичным механизмом действия, реализуемым через повышение осмотического давления внутри почечных канальцев, обладают некоторые мочегонные средства (маннит, мочевина). Они широко используются в фармакотерапии при необходимости дегидратации организма при различных отеках, а также для лечения отравлений и интоксикаций. Достаточно часто для снижения повышенной кислотности желудочного сока применяют антацидные средства (греч.: anti – против, acidus – кислый). Они представляют собой основания (натрия гидрокарбонат, аллюминия гидроокись и др.), которые вступают в химическую реакцию с хлористоводородной кислотой желудка и нейтрализуют ее. Снижение кислотности является важным терапевтическим эффектом при лечении гастритов и язвенной болезни желудка. Механизмы действия лекарственных средств в виде их прямого химического взаимодействия с низкомолекулярными субстратами используются для связывания небольших молекул или ионов при увеличении их уровней. Так, этилендиаминтетрауксусная кислота, избирательно связывает ионы Сa2+ и применяется для лечения гиперкальциемии. Прямое взаимодействие может происходить между лекарственным средством и крупномолекулярными ксенобиотиками. Так, активированный уголь непосредственно адсорбирует на своей поверхности многие вещества и способствует их выведению из организма. Поэтому он назначается в качестве неспецифического антидота при передозировке лекарственных средств или отравлениях ими. Важными фармакодинамическими особенностями являются некоторые реакции, обусловленные длительным применением и отменой лекарственных средств. К таким реакциям относятся: кумуляция, сенсибилизация, привыкание, тахифилаксия, синдром «отдачи», синдром «отмены», лекарственная зависимость. Кумуляция (латин.: cumulatio – накопление) бывает двух видов: материальная и функциональная. Материальная кумуляция – это накопление в организме лекарственного средства. Функциональная кумуляция – накопление эффекта применяемого препарата. Факторами, способствующими развитию материальной кумуляции, могут быть: медленная биотрансформация и экскреция лекарственного средства (в том числе из-за патологий печени и почек), его депонирования, кишечно-печеночная циркуляция как особенность его фармакокинетических свойств. Материальная кумуляция характерна для таких лекарственных средств как дигитоксин, фенобарбитал, хингамин. Классическим примером функциональной кумуляции могут быть нарастающие изменения в структурах центральной нервной системы и печени при алкоголизме пропорциональные длительности этой токсикомании. В данном случае сам этиловый спирт достаточно быстро окисляется и выводится из организма, но происходит накопление его нейротоксического действия (вплоть до развития психозов) и гепатотоксического действия (вплоть до развития цирроза печени). Сенсибилизация – усиление действия лекарственных средств при их повторном введении даже в малых дозах. Эта реакция иммунной (аллергической) природы. Она может возникнуть на введение любого лекарственного средства и проявляться широким диапазоном признаков: от изменений в месте введения (покраснение, отечность) до выраженной анафилактоидной реакции с развитием бронхоспазма, артериальной гипотонии. Для предупреждения развития подобных осложнений перед назначениям лекарственных средств (особенно больным с повышенной аллергической реактивностью) проводят специальные пробы. Привыкание, или толерантность (греч.: tolerantia – терпение) – это снижение выраженности эффекта при повторном введении лекарственного средства в той же дозе. Достаточно часто привыкание развивается при назначении снотворных средств, препаратов от насморка. Оно может быть связано с различными причинами, обусловленными возникающими фармакокинетическими и фармакодинамическими изменениями: уменьшением всасывания лекарственного средства из пищеварительного тракта, увеличением скорости его биотрансформации и экскреции, снижением чувствительности рецепторов или их плотности, подключением механизмов компенсации возникших при назначении лекарственного средства изменений и т.д. Для восстановления исходной выраженности эффекта проводят или повышение дозы, или замену назначаемого лекарственного средства на его аналог. Но при этом надо учитывать, что существует и перекрестное привыкание к лекарственным средствам с близкой химической структурой и взаимодействующих теми же рецепторами (например, нитроглицерин и нитросорбид). Особым видом привыкания является тахифилаксия (греческ.: tahys – быстрый, phylaxis – охрана). Тахифилаксия – очень быстро возникающее привыкание, иногда даже после первого введения лекарственного средства. Этим свойством обладают такие лекарственные средства как эфедрин, адреналин, норадреналин. При первом введении они значительно повышают артериальное введение. При повторном назначении с интервалом 10-20 минут после предыдущего гипертензивный эффект будет значительно менее выраженным. Это связано с тем, что рецепторы, ответственные за повышение артериального давления (-адренорецепторы), остались оккупированными лекарственными средствами предыдущего назначения и не реагируют на их повторное введение. Синдром «отдачи» – это суперкомпенсация биохимического или физиологического наступающая процесса после его измененного отмены. Развитие лекарственным этого средством, синдрома может способствовать обострению заболевания, по поводу которого назначалось лекарственное средство. Так, отмена клофелина, назначаемого для лечения артериальной гипертонии, может привести к повышению артериального давления вплоть до гипертонического криза. Для недопущения подобных осложнений лекарственные средства, для которых характерен синдром «отдачи», надо отменять постепенно или в период отмеын применять препараты «прикрытия». Синдром «отмены» – проявления угнетения некоторых функций организма назначаемым лекарственным средством после его отмены. Например, длительное применение гормонального препарата преднизолона способствует угнетению выработки собственных гормонов в надпочечниках. При резкой отмене этого лекарственного средства может возникнуть синдром «отмены» в виде острой гормональной («надпочечниковой») недостаточности. К некоторым веществам и лекарственным средствам, обладающим психотропным действием (т.е. избирательным влиянием на структуры центральной нервной системы, определяющие эмоционально-психологический статус), при их повторном введении в организм развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к последующему приему вещества. Лекарственная зависимость может быть психической и физической. Для нее также характерно развитие привыкания, требующее повышения вводимых доз. При психической лекарственной зависимости прекращение введения эмоциональный веществ дискомфорт. При (например, этом кокаина) после вызывает применения лишь вещества повышается настроение, улучшается самочувствие, устраняются неприятные переживания и ощущения. Более выраженная степень зависимости возникает при применении веществ, вызывающих физическую зависимость (например, морфина). Прекращение применения лекарственного средства или другого вещества в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое помимо резких психических нарушениями, изменений, связанными проявляется с разнообразными расстройствами функций и тяжелыми многих систем организма и внутренних органов вплоть до развития смертельного исхода. Возникающие при этой форме лекарственной зависимости физические расстройства – абстинентный синдром (латинск.: abstinentia – воздержание). У разных веществ, способствующих развитию лекарственной зависимости, основные характеристики – привыкание, психическая зависимость, физическая зависимость – имеют неодинаковые сочетания. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает при применении веществ, вызывающих полную триаду. Профилактика и лечение лекарственной зависимости являются важнейшей медицинской и социальной проблемой. Лекция 4. ОСЛОЖНЕНИЯ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Использование лекарственных средств является одним из наиболее эффективных способов профилактики и лечения многих заболеваний. Но при этом лекарственные средства могут быть причиной различных осложнений. По статистическим данным ряда стран до 2-3% всех обращений за медицинской составляют случаи возникновения осложнений при самостоятельном применении больными лекарственных средств. В стационаре при проведении активной фармакотерапии частота подобных осложнений достигает 10-20%. Причем в половине случаев они протекают в тяжелых формах и требуют лечения в палатах интенсивной терапии. Осложнения, возникающие при применении лекарственных средств, являются причиной смертельных исходов в 0,5-1% случаев. Лекарственные осложнения имеют широкий комплекс возможных проявлений и подразделяются на следующие группы: 1. Осложнения, связанные с передозировкой лекарственных средств . Передозировка лекарственных средств бывает абсолютной и относительной. Случаи абсолютной передозировки связаны с превышением максимальных терапевтических доз. Они встречаются достаточно редко. Это или результат ошибки медицинских работников, назначающих и вводящих лекарственные средства, или умышленное применение сверхвысоких доз с целью отравления. При этом и в крови, и во многих других биологических субстратах концентрация лекарственных средств имеет очень высокий уровень и способствует той или иной степени тяжести интоксикации вплоть до смертельного исхода. Более распространенными являются случаи относительной передозировки. При них в организм поступает доза, не превышающая максимальный терапевтический уровень. Но особенности организма предопределяют накопление высоких концентраций лекарственных средств в крови и тканях организма и развитие тех или иных осложнений. В качестве подобных особенностей наиболее часто выступают: обусловленные пожилым и старческим изменения организма, возрастом; недостаточная функциональная активность органов экскреции и элиминации; взаимодействия одновременно назначаемых лекарственных средств. Осложнения лекарственной терапии очень актуальны для больных пожилого и старческого возраста. У них лекарственные осложнения возникают значительно чаще, чем у больных более молодых возрастных групп. Основные причины, увеличивающие риск относительной передозировки и развития лекарственных осложнений у людей пожилого и старческого возраста, следующие: - снижение удельного объема воды и мышечной массы, что способствует уменьшению объема распределения лекарственных средств и увеличению их концентрации в крови; - уменьшение уровня транспортных белков крови (альбуминов), что также отражается на уровне свободной фракции лекарственных средств в крови; - снижение активности метаболической функции печени, что способствует накоплению лекарственных средств, в фармакокинетике которых биотрансформация является ведущим механизмом элиминации; - снижение скорости клубочковой фильтрации и интенсивности канальцевой секреции, что является основой накопления в организме лекарственных средств, главным механизмом элиминации которых является почечная экскреция. Поэтому дозовый режим многих лекарственных средств при назначении людям пожилого и старческого возраста является специфическим и разрабатывается специалистами по гериатрической фармакологии. Почечная и печеночная недостаточность могут возникать и у людей более молодых возрастных групп, перенесших заболевания почек и печени. При заболеваниях печени, приводящих к нарушению метаболической функции печени, особенно выраженно накапливаются и проявляют свою токсичность такие лекарственные средства, как дифенин, пропранолол, морфин, дигитоксин, непрямые антикоагулянты и др. При заболеваниях почек, сопровождающихся снижением экскреции наступающего лекарственных накопления средств, лекарственные особенно средства с опасны узкой из-за широтой терапевтического действия (дигоксин, непрямые антикоагулянты и др.). Гипоальбуминемия также является спутником многих заболеваний у людей различных возрастных групп. Возникающее при этом уменьшение связывания лекарственных средств с белками крови и возрастание их свободных концентраций следует особенно учитывать при применении лекарственных средств, имеющих в обычных условиях высокий уровень связывания с белками крови (дигитоксин, дифенин, неодикумарин и др.). При гипоальбуминемии их свободная фракция значительно возрастает (иногда в несколько раз), что и может быть основной причиной перехода терапевтического действия в токсическое. Фармакокинетические взаимодействия лекарственных средств на этапах распределения, конечному биотрансформаци результату с и почечной гипоальбуминемией, экскреции (сходные печеночной и по почечной недостаточностью), также могут способствовать увеличению концентрации одного из комбинируемых лекарственных средств вплоть до токсического уровня и развития различных осложнений. 2. Органотоксичность лекарственных средств. При абсолютной или относительной передозировке, т.е. когда концентрация лекарственных средств в крови и тканях превышает терапевтический уровень, создаются условия для реализации токсических эффектов. Особенности подобных эффектов во многом определяются избирательностью действия лекарственного средства на тот или иной орган, или органотропностью. Выделяют следующие основные виды токсического действии: нейротоксическое, нефротоксическое, гепатотоксическое, кардиотоксическое, гастротоксическое, гематотоксическое. Возникающее поражение органа или системы могут иметь различную степень тяжести и требуют специального лечения, направленного на устранение данных осложнений. 3. Побочные действия неаллергического происхождения. Все фармакодинамические свойства лекарственных средств можно разделить на основное действие и побочное действие. Основное действие – это тот фармакологический эффект, ради которого данное фармакологическое средство в основном применяется в практической медицине. Побочное действие – это те эффекты, которые возникают, помимо проявлений основного действия, при применении лекарственного средства в терапевтических дозах. В зависимости от конкретной клинической ситуации одно и тоже побочное действие может быть положительным и отрицательным. Положительное побочное действие может иметь прикладное значение и способствовать повышению результативности основного действия. Так, М-холиноблокатор атропин, вводимый перед проведением ингаляционного наркоза для расширения бронхов (основное действие), также способствует снижению секреции слюнных желез. Это свойство дополнительно облегчает технические манипуляции процедуры введения в наркоз и является положительным побочным действием. В случаях назначения атропина по другим показаниям (например, для устранения брадикардии) развивающаяся из-за блокады слюнных желез сухость во рту является отрицательным побочным действием, так как не имеет положительного влияния и только способствует состоянию дискомфорта. У большинства лекарственных средств побочные эффекты остаются невыраженными при применении средних терапевтических доз. Но если в организме есть факторы, предполагающие к их реализации, то эти эффекты могут способствовать развитию осложнений. Тот же атропин способствует повышению внутриглазного давления. Но только у больных с глаукомой (т.е. исходно повышенном внутриглазном давлении) этой действие может проявиться обострением заболевания и его осложнениями. Поэтому в перечни противопоказаний к применению лекарственных средств включают те заболевания, которые могут обостриться при реализации побочного действия препаратов. 4. Осложненения, возникающие в результате взаимодействий лекарственных средств. При проведении комбинированной фармакотерапии, то есть при одновременном возникнуть назначении осложнения, нескольких вызванные лекарственных их средств, фармакокинетическими могут или фармакодинамическими взаимодействиями. Результатом фармакокинетических взаимодействий, способствующих развитию осложнений, является накопление одного из комбинируемых лекарственных средств до токсической концентрации в крови и ли других тканях. Это может произойти: - при вытеснении лекарственного средства из связи с транспортными белками крови (ацетилсалициловая кислота + неодикумарин = вытеснение неодикумарина, возможность развития кровотечения); - при ингибировании биотрансформации лекарственного средства в печени (левомицетин + неодикумарин = снижение скорости биотрансформации неодикумарина в печени, его накопление в организме, возможность развития кровотечения); - при блокаде почечной экскреции лекарственного средства (фуросемид + цефазолин = блокада почечной экскреции цефазолина, увеличение его концентрации в почках и вероятности развития его нефротоксического действия). Фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств имеют два основных механизма, способствующих развитию осложнений. Во-первых, это суммация сходного побочного эффекта. Например, при совместном применении мочегонного средства дихлотиазида и глюкокортикостероидного препарата преднизолона происходит суммирование их калийвыводящего эффекта вплоть до развития лабораторно подтвержденной гипокалемии и ее клинических проявлений (нарушения ритма сердца и др.). Во-вторых, возможно значительное потенцирование основного эффекта, что может способствовать изменению его качественной характеристике. Так, антигипергликемический эффект инсулина, назначаемого по поводу сахарного диабета, может быть значительно усилен -адреноблокатором пропранололом (он ингибирует гликогенолиз и глюконеогенез –процессы выработки глюкозы), что может проявиться гипогликемической реакцией различной степени выраженности, вплоть до гипогликемической комы. 5. Аллергические реакции на введении лекарственных средств. Аллергические реакции могут вызывать очень многие лекарственные средства, попадающие в сенсибилизированный организм. По патогенетическим и клиническим особенностям эти реакции делят на два типа: аллергические реакции немедленного типа и аллергические реакции замедленного типа. Аллергические реакции немедленного типа чаще всего проявляются крапивницей, спазмом бронхов, анафилактическим шоком. Признаки аллергии развиваются в течение часа от момента введения лекарственного средства. В развитии аллергических реакций немедленного типа основное значение имеет гуморальный иммунитет: продуцентами антител являются В-лимфоциты. Наиболее часто данные аллергические реакции развиваются при применении бензилпенициллина, стрептомицина, новокаина. Самое опасное осложнение этого типа – анафилактический шок, проявляющийся резким снижением артериального давления, повышением проницаемости капилляров и агрегации тромбоцитов. Возникающая при этом гипоксия (кислородная недостаточность) может быть причиной необратимых изменений и летального исхода. Основная патогенетическая роль в развитии аллергических реакций замедленного типапринадлежит клеточному иммунитету и реализуется через Тлимфоциты. Эти осложнения возникают через несколько дней после применения лекарственного средства и могут проявляться реакциями со стороны кожи и слизистых оболочек (дерматит, коньюктивит), суставов (артрит), кровеносных сосудов (васкулит), почек (нефрит) и т.д. Для профилактики аллергических реакций на лекарственные средств необходимо перед началом лекарственного лечения получить информацию о переносимости лекарственных средств при предыдущих назначениях («лекарственный» анамнез). Кроме того, следует тщательно контролировать состояние больного после введения лекарственных средств, характеризующихся высокой частотой развития аллергических реакций (бензилпенициллин и др.). 6. Осложнения, обусловленные генетическими факторами. Благодаря современным достижениям генетики установлено, что причиной ряда осложнений, возникающих при введении лекарственных средств, являются энзимопатии. При этом недостаточная ферментативная активность, является сопровождающаяся основой лекарственное нарушением возникновения средство. атипичной Подобная метаболического реакции атипичная на процесса, применяемое реакция называется идиосинкразия, а ее достаточно частым проявлением может быть то или иное осложнение. Так, при генетической недостаточности фермента холинэстеразы длительность действия миорелаксанта дитилина возрастает в несколько раз (с 5-7 минут – до нескольких часов). При этом паралич мышц, участвующих в дыхательных движениях, может быть причиной тяжелой гипоксии и требует постоянного применения в этот период аппарата искусственного дыхания. При генетически обусловленном дефиците фермента глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы идиосинкразия проявляется гемолизом (разрушением эритроцитов) при введении ряда лекарственных средств (салицилатов, нитрофуранов, сульфаниламидов и др.). В этих случаях недостаточная активность фермента отражается на низкой устойчивости эритроцитов к воздействию на них перечисленных лекарственных средств. 7. Осложнения, вызванные прекращением применения лекарственных средств. Причиной ряда осложнений может быть отмена лекарственных средств, применяемых курсами различной продолжительности. Основными формами подобных осложнений являются: лекарственная зависимость, синдром «отдачи», синдром «отмены». К некоторым веществам и лекарственным средствам, обладающим психотропным действием (т.е. избирательным влиянием на структуры центральной нервной системы, определяющие эмоционально-психологический статус), при их повторном введении в организм развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к последующему приему вещества. Лекарственная зависимость может быть психической и физической. Для нее также характерно развитие привыкания, требующее повышения вводимых доз. При психической лекарственной зависимости прекращение введения эмоциональный веществ дискомфорт. При (например, этом кокаина) после вызывает применения лишь вещества повышается настроение, улучшается самочувствие, устраняются неприятные переживания и ощущения. Более выраженная степень зависимости возникает при применении веществ, вызывающих физическую зависимость (например, морфина). Прекращение применения лекарственного средства или другого вещества в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое помимо резких психических нарушениями, изменений, связанными проявляется с разнообразными расстройствами функций и тяжелыми многих систем организма и внутренних органов вплоть до развития смертельного исхода. Возникающие при этой форме лекарственной зависимости физические расстройства – абстинентный синдром (латинск.: abstinentia – воздержание). У разных веществ, способствующих развитию лекарственной зависимости, основные характеристики – привыкание, психическая зависимость, физическая зависимость – имеют неодинаковые сочетания. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает при применении веществ, вызывающих полную триаду. Профилактика и лечение лекарственной зависимости являются важнейшей медицинской и социальной проблемой. Синдром «отдачи» – это суперкомпенсация биохимического или физиологического наступающая процесса после его измененного отмены. Развитие лекарственным этого средством, синдрома может способствовать обострению заболевания, по поводу которого назначалось лекарственное средство. Так, отмена клофелина, назначаемого для лечения артериальной гипертонии, может привести к повышению артериального давления вплоть до гипертонического криза. Для недопущения подобных осложнений лекарственные средства, для которых характерен синдром «отдачи», надо отменять постепенно или в период отмены применять препараты «прикрытия». Синдром «отмены» – проявления угнетения некоторых функций организма назначаемым лекарственным средством после его отмены. Например, длительное применение гормонального препарата преднизолона способствует угнетению выработки собственных гормонов в надпочечниках. При резкой отмене этого лекарственного средства может возникнуть синдром «отмены» в виде острой гормональной («надпочечниковой») недостаточности. 8. Общая характеристика мутагенного и канцерогенного действия. Эти осложнения лекарственной терапии в практике встречаются достаточно редко, но они имеют очень опасные последствия. Поэтому основное значение имеет анализ вероятности развития подобных действий при разработке новых лекарственных средств. Вещества, у которых выявляется способность вызывать мутагенное или канцерогенное действие, не подлежат внедрению в клиническую практику. Мутагенное действие – это деструктивное действие на формирование мужских и женских половых клеток, реализуемое через мутации (изменения генетического материала) их хромосом. Повреждение генетического аппарата зародышевых клеток может проявиться в изменениях генотипа потомства и его многочисленных отклонениях от видовой нормы. Мутагенное действие особенно характерно для веществ, обладающих антибактериальной активностью. Поэтому противоопухолевой и подобные субстанции проходят особенно тщательный анализ вероятности развития мутагенного действия на доклиническом этапе исследования. Канцерогенное действие – это способность вещества вызывать развитие злокачественных опухолей. Его также могут реализовать вещества, влияющие на хромосомный аппарат клеток различных тканей организма (не только половых), а также обладающие высокой метаболической активностью. Отсутствие канцерогенных свойств оценивается по широкому комплексу показателей цитологического анализа, проводимому на экспериментальных животных после различных режимов введения исследуемых веществ. 9. Осложненения, возникающие при назначении лекарственных средств женщинам в период беременности. Лекарственные средства, принимаемые беременной женщиной, могут вызывать различные отрицательные воздействия на будущего ребенка. При этом характер возможного осложнения зависит от срока беременности и фармакологических свойств используемых лекарственных средств. Как известно, внутриутробное развитие складывается из двух периодов. Первый, эмбриональный, продолжающийся до конца 3 месяца беременности, характеризуется формированием у эмбриона органов и образованием плаценты. После этого происходит трансформация эмбриона в плод. Плодный (фетальный) период продолжается с начала 4 месяца до конца беременности, т. е. до родов. В полном соответствии с этими двумя основными периодами при назначении лекарственных средств беременным женщинам в случаях накопления их высоких концентраций в биосубстратах эмбриона или плода выделяют эмбриотоксическое и фетотоксическое действие. Эти действия не связаны с нарушениями специфических процессов внутриутробного развития, то есть формированием органов и тканей. Основным исходом эмбриотоксического действия является гибель эмбриона. Фетотоксическое действие является следствием выраженного влияния фетотоксического лекарственного действия средства лекарственного на плод. средства, чрезмерно Последствия назначаемого непосредственно перед родами могут сохраниться и некоторое время после рождения ребенка (пониженная свертываемость крови – при назначения антикоагулянтов, нарушения углеводного обмена – при назначении адреноблокаторов и др.). Особо чувствительным к действию лекарственных средств (даже назначаемых в невысоких дозах) является эмбрион в период с 3 по 8 неделю беременности, когда происходит закладка основных органов будущего ребенка. Именно в этот период может реализоваться тератогенное действие. Это специфическое осложнение, проявляющееся в возникновении анатомических пороков развития, что приводит к рождению детей с различными аномалиями. При этом поражаются те органы, которые в момент назначения лекарственных средств находятся в процессе интенсивной дифференциации и повышенного обмена. Основным фактором, определяющим вероятность развития тератогенного эффекта, являются свойства лекарственных средств, назначаемых в первые 3-8 недель беременности. По степени опасности развития тератогенного действия лекарственные средства делятся на три группы. Особо опасные по тератогенному действию лекарственные средства (метотрексат, триметоприм и др.) абсолютно противопоказаны при беременности. При планируемой беременности они должны быть отменены за 6 месяцев до ее начала. Если применение этих лекарственных средств остается необходимым по жизненным показаниям наступившую беременность следует прервать. Умеренно опасные по тератогенному действию лекарственные средства (дифенин, бутамид, фенобарбитал и др.) также целесообразно не применять в первые три месяца беременности. При необходимости их использования следует четко ограничить режим дозирования и продолжительность курса. Условно опасные лекарственные средства (левомицетин, тетрациклин, пропранолол и др.) могут вызвать развития тератогенного эффекта при наличии факторов, способствующих развитию этого осложнения (например, если возраст беременной женщины старше 40 лет). В этих случаях также следует минимизировать применение данных лекарственных средств в наиболее опасный период для развития тератогенного действия, то есть в первый триместр. 10. Осложнения, возникающие при применении противомикробных средств. Специфические фармакологические свойства противомикробных средств, прежде всего антибиотиков, предопределили и некоторые осложнения, характерные только для них. Антибиотики широкого спектра действия помимо воздействия на патогенные микробы, вызывающие то или иное заболевание, способствуют подавлению и нормальной микрофлоры организма, то есть микроорганизмов, выполняющих ряд важных функций для сохранения стабильности макроорганизма. Из-за угнетения нормальной микрофолоры могут развиваться: - суперинфекция – усиленное размножение условно-патогенных микроорганизмов (в обычных условиях этот процесс блокируется нормальной микрофлорой), приводящее к развитию новой инфекционной патологии; - кандидозы – вариант суперинфекции, проявляющийся усиленным размножением дрожжеподобных грибов рода Candida, что может приводить к поражению кожи и различных внутренних органов; - энтероколиты – поражение стенки тонкого и толстого кишечника энтеротоксинами, выделяемыми стафилококками, замещающими нормальную микрофлору кишечника при назначения антибиотиков внутрикишечного действия (тетрациклин, клиндамицин и др.); - гиповитаминоз – развитие дефицита витаминов В2, В6, В12, РР и др., как следствие подавления синтеза этих витаминов нормальной микрофлорой кишечника, которая угнетается антибиотиками широкого спектра действия. Некоторые антибиотики бактериостатического действия при назначении в невысоких дозах способствуют снижению антигенной и иммунизирующей активности микробов. Следствием уменьшением напряженности имунитета могут быть возникновения рецидивов (возобновления) инфекций (реинфекция). При применение высоких доз антибиотиков бактерицидного действия может происходить ускоренное разрушение патогенных микробов, сопровождающееся освобождением из них большого количества эндотоксинов в кровь и другие биосубстраты. Это осложнение называется реакцией бактериолиза. Она проявляется тяжелыми признаками интоксикации вплоть до летального исхода. Предупреждение тяжелых форм этого осложнения достигается четким дозовым режимом антибиотикотерапии и сочетанным применением с антибиотиками дезинтоксикационных средств. антигистаминных препаратов и Лекция 5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Одним из критериев, характеризующих фармакотерапию, является количество применяемых лекарственных средств. По их числу все случаи фармакотерапии можно разделить на два варианта: монофармакотерапю, когда лекарственное лечение проводится одним лекарственным средством и комбинированную фармакотерапию, проводимую одновременным применением нескольких лекарственных средств. Распространенность и целевое предназначение этих двух вариантов далеко не одинаковое. Монофармакотерапия используется относительно редко, главным образом как поддерживающее и противорецидивное лечение в амбулаторных условиях, а также в тех случаях, когда лекарственные препараты применяются в комбинированная качестве профилактических фармакотерапия является средств. Напротив, основным вариантом лекарственного лечения, особенно в стационарных условиях при проведении активной терапии, направленной на устранение заболевания и его осложнений. Это предопределено рядом обстоятельств клинической практики, требующих применения именно комбинированной фармакотерапии. Среди них: - необходимость одновременного воздействия как на причину заболевания, так и на механизм его развития (патогенез) и основные проявления (симптомы); - необходимость одновременного устранения нескольких симптомов и осложнений заболевания; - необходимость достижения быстрого и выраженного эффекта в особо тяжелых и экстренных случаях; - необходимость предупреждения развития побочных эффектов основных («базисных») лекарственных средств, назначаемых длительными курсами в высоких дозах, т.е. когда риск развития осложнений фармакотерапии достаточно высок. Все перечисленные ситуации могут иметь место при одном заболевании. При наличии сразу нескольких заболеваний и их одновременном обострении потребность применения комбинированного варианта фармакотерапии дополнительно возрастает. Поэтому одним из основных факторов, определяющих результативность лекарственного лечения во всех его проявлениях (эффективность, безопасность, экономичность), является учет многочисленных явлений, которые могут возникнуть при одновременном применении комбинации лекарственных средств в связи с из возможным взаимодействием. Взаимодействием лекарственных средств называется такое явление, когда одновременное применение двух или более препаратов сопровождается развитием эффекта, отличающегося по основным характеристикам от эффектов при их раздельном применении. Все взаимодействия лекарственных средств, возникающие при комбинированной фармакотерапии, можно классифицировать по ряду критериев: по моменту возникновения, по механизму реализации, по месту возникновения и конечному результату. Первым, «внешним», критерием разделения взаимодействий лекарственных средств является момент их возникновения. По нему все взаимодействия делят на две группы: возникающие между лекарственными средствами до их поступления в организм (т.е. при приготовлении и хранении комбинированных препаратов) – фармацевтические взаимодействия и возникающие в организме после введения лекарственных средств тем или иным путем – фармакологические. По механизму реализации все взаимодействия между лекарственными средствами можно разделить на три группы: физико-химические (реакции высаливания, адсорбции и др.), химические (реакции нейтрализации, комплексообразования, хелатообразования и др.) и наиболее значимые и часто возникающие – функциональные (реализуются через влияние комбинируемых лекарственных средств на механизмы фармакокинетических процессов или исполнительные структуры различных уровней). Естественно, что фармацевтические взаимодействия могут реализовываться только за счет физико-химических и химических механизмов. В организме могут возникнуть взаимодействия всех трех механизмов. Результатом большинства фармацевтических взаимодействий является та или иная степень (смешиваемых) инактивации лекарственных одного средств. или В обоих случаях комбинируемых фармакологических взаимодействий возможен весьма широкий спектр конечных результатов, проявляющихся изменениями выраженности основного лечебного и побочного действия лекарственных средств, а также уменьшением или увеличением продолжительности их действия. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Термин «фармацевтические» применительно к взаимодействиям появился около сорока лет назад в связи с проблемой фармацевтических несовместимостей, с которой пришлось столкнуться провизорам многих стран. В то время среди врачей получило распространение выписывание рецептов на многокомпонентные препараты, главным образом порошки и жидкие лекарственные формы. Но при приготовлении и хранении этих препаратов достаточно часто происходили физико-химические и химические реакции между их компонентами, приводящие в большинстве случаев к инактивации комбинируемых средств. Данные несовместимости стали отдельным предметом исследования специалистов по фармацевтической химии. В настоящее время в таком виде проблемы фармацевтических взаимодействий практически не существует. Фармацевтические фирмы выпускают огромное количество комбинированных препаратов, компоненты которых лишены взаимной несовместимости. Но весьма актуальными остаются фармацевтические взаимодействия, возникающие при приготовлении растворов для иньекций и инфузий. Подобные взаимодействия могут происходить при: - смешивании готовых растворов лекарственных средств в одном шприце; - разбавлении ампульных растворов или растворении лиофилизированных порлошков в наиболее часто применяемых разбавителяхрастворителях: воде для иньекций, изотоническом растворе натрия хлорида, растворах глюкозы и новокаина. Некоторые примеры практически важных взаимодействий, возникающих при смешивании готовых иньекционных растворов лекарственных средств, представлены в таблице 1.: Таблица 1. Взаимодействие лекарственных средств, возникающие при смешивании их растворов. Растворы лекарственных Результат взаимодействия средств Витамин В12 + витамин С, или В1, или В6 Взаимная инактивация витаминов Витамин С, или В6 (их растворы имеют кислую рН) + лекарственные средства, растворы щелочную которых рН имеют (эуфиллин, кордиамин, коффеин, гепарин и Разрушение и инактивация витамина С, или В6 в щелочных ратсворах невитаминных препаратов др.) Разрушение Витамин В1 + витамин В6 витамина В1 витамина в кислой среде витамина В6 Атропин + АТФ Атропин + эуфиллин Гидролиз и инактивация АТФ Образование осадка атропина и его инактивация Возможные взаимодействия основных разбавителей-растворителей с лекарственными средствами также должны учитываться при проведении иньекций или инфузий, в частности внутривенного капельного введения – одного из самых часто используемых способов инфузионной терапии. Одной из основных характеристик разбавителей-растворителей, требующих учета в аспекте анализируемой проблемы, является их рН. От нее во многом зависит вероятность взаимодействия с разбавленными или растворенными лекарственными средствами, а также сохранение их активности при хранении в растворенном состоянии (таблица 2 ). Таблица 2. Особенности разбавителей-растворителей, предопределяющие возможности их фармацевтических взаимодействий. Разбавители- Особенности растворители - Имеют собственную кислую рН (3-4,5) за счет добавляемой для их стабилизации НСl, поэтому они могут инактивировать лекарственные средства, растворы которых имеют щелочную рН (эуфиллин, гепарин, новокаинамид идр.). - Инактивируют аскорбиновую кислоту изза связывания ее стабилизатора (бисульфита натрия). - Инактивируют сердечные гликозиды за счет их кислотного гидролиза. Инактивируют при хранении в растворенном состоянии кислотонеустойчивые антибиотики (бензилпенициллин-натрия, линкомицин, эритромицин). Растворы глюкозы и новокаина Изотонический раствор натрия обеспечивает хлорида и иньекций Их рН имеет нейтральные значения, что сохранение стабильности лекарственных средств, инактивирующихся при вода для растворении или разбавлении за счет изменения рН ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Фармакологические взаимодействия, происходящие в организме после одновременного или последовательного введения комбинируемых лекарственных средств, делят на две группы – фармакокинетические и фармакодинамические. Первые отражают изменения фармакокинетических свойств лекарственных токсикологических средств, эффектов фармакокинетические вторые – применяемых взаимодействия особенности комбинаций. подразделяют на фармакоПри этом подгруппы. Соответствующие основным фармакокинетическим этапам, на которых могут происходить взаимодействия лекарственных средств. Фармакодинамические взаимодействия классифицируют по конечному результату. Т.е. по итоговому эффекту, в формировании которого вносят свой вклад комбинируемые лекарственные средства. Фармакокинетические взаимодействия лекарственных средств. Как отмечено выше, данные взаимодействия могут происходить на всех основных фармакокинетических этапах: при всасывании из желудочнокишечного тракта, при распределении по органам и тканям, при биотрансформации и при экскреции лекарственных средств, одновременно находящихся в организме. Взаимодействия лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте. Все взаимодействия лекарственных средств, возникающие в желудочнокишечном тракте, можно разделить на две группы. В первую группу включаются случаи непрямых взаимодействий, при которых одно из лекарственных средств первоначально влияет на какой-либо промежуточный фактор, который, в свою очередь, изменяет характеристики другого лекарственного средства. Наиболее частые взаимодействия подобного вида представлены в таблице 3. Как следует из представленного материала, основными факторами. Через которые опосредуется взаимодействие лекарственных средств, являются: рН желудочного содержимого, моторика кишечника, состояние нормальной микрофлоры кишечника, уровень желчных кислот, механическая проницаемость стенки кишечника, системы активного транспорта через данную стенку. Таблица 3. Непрямые взаимодействия лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте pH желудка Увеличение степени всасывания в желудке лекарственных средств-кислот (ацетилсалициловая кислота, бутадион, фенобарбитал, неодикумарин и др.) и их гастротоксичности кофеин резерпин аскорбиновая кислота →↓ pH Уменьшение степени всасывания в желудке лекарственных средств – оснований (новокаинамид, хинидин, эуфиллин и др.) и скорости их эффекта Инактивация кислотонеустойчивых антибиотиков (эритромицин, линкомицин и др.) Уменьшение степени всасывания в желудке лекарственных средств – кислот, их гастротоксичности и скорости развития эффекта антациды м-холиноблокаторы Н2гистаминоблокаторы →↑ pH Увеличение степени всасывания в желудке лекарственных средств - оснований и скорости развития их эффекта Инактивация лекарственных средств, имеющих кислотоустойчивые оболочки Таблица 3. (продолжение) Непрямые взаимодействия лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте моторика кишечника М-холиноблокаторы антагонисты кальция β-адреномиметики слабительные ингибиторы холинэстеразы β-адреноблокаторы мотор ики кишечника мотор ики кишечника увеличение степени всасывания и выраженности эффекта лекарственных средств, устойчивых к факторам пищеварения (дигоксин, целанид, тетрациклин) снижение степени всасывания и ускорение выведения через кишечник многих лекарственных средств нормальная микрофлора кишечника (НМФК) антибиотики широкого спектра действия (левомицетин, тетрациклин, ампициллин) холестирамин уголь активированный танин НМФК уменьшение продолжительности действия лекарственных средств, экскретирующихся печенью в виде глюкуронидов (ацетилсалициловая кислота, морфин) из-за недостатка микробной глюкуронидазы уровень желчных кислот уменьшен уменьшение всасывания из ие уровня кишечника лекарственных желчных кислот средств с высокой липофильностью (дифенин, преднизолон, рифампицин) механическая проницаемость стенки кишечника уменьшение уменьшение степени проницаемости всасывания многих лекарственных средств системы активного транспорта через стенку кишечника аккупация резкое уменьшение канамицин систем активного всасывания лекарственных транспорта средств, абсорбирующихся с помощью этих систем (дигоксин) Вторую группу составляют взаимодействия, при которых находящиеся в желудочно-кишечном тракте лекарственные средства взаимодействуют между собой непосредственно. Основные механизмы и примеры подобных взаимодействий представлены в таблице 4. Таблица 4. Прямые взаимодействия лекарственных средств в желудочнокишечном тракте Механизмы взаимодействия Адсорбция Хелатообразование Комплексообразование Инактивация Примеры Уголь активированный + многие алюминия гидроокись лекарственные средства = связывание и уменьшение всасывания лекарственных средств Mg2+ магния сульфат дигитоксин панангин дигоксин 3+ Al альмагель + ацетилсалициловая = кислота 2+ Fe гемофер тетрациклин ферамид линкомицин = значительное уменьшение всасывания лекарственных средств, связывающихся катионами в хелатные комплексы десферал + препараты железа = = специфическое связывание железа и уменьшение его всасывания перманганат калия + морфин = = окисление и инактивация не всосавшегося из желудка морфина соединения натрия тиосульфат + мышъяка = ртути, свинца = образование неядовитых сульфатов Взаимодействия лекарственных средств на этапе распределения. На этом фармакокинетическом этапе взаимодействия лекарственных средств могут происходить двумя механизмами. Во-первых, через изменение одним из комбинируемых лекарственных средств рН крови, что может существенно отразиться на степени проникновения другого лекарственного средства из крови в ткани и выраженность его терапевтического и токсического эффектов. Так, при сдвиге рН в кислую сторону, который могут вызвать диакарб, хлорид аммония, происходит уменьшение объема распределения, т.е. проникновения из крови в ткани, лекарственных средств, являющихся слабыми органическими основаниями (хинидин, новокаинамид, эуфиллин, гепарин и др.), что может проявиться в снижении их терапевтической эффективности. Напротив, в этой ситуации переход в ткани лекарственных средств-кислот (нестероидные противовоспалительные средства, многие психотропные средства, сульфаниламиды и др.) значительно возрастает. Это может быть причиной развития их побочных эффектов. При увеличении рН (т.е. защелачивании) крови (например, после введения гидрокарбоната натрия) будет иметь место противоположная динамика проникновения лекарственных средств в зависимости от их физико-химических свойств. Поэтому гидрокарбонат натрия широко используется при передозировках и отравлениях психотропными средствами, так как способствует уменьшению объема их распределения, в частности за счет снижения проницаемости в мозговую ткань. Более распространенным является механизм взаимодействия, реализующийся через конкуренцию комбинируемых лекарственных средств за транспортные белки крови. Все лекарственные средства, поступившие в кровь, циркулируют в двух фракциях. Связаная с белками (главным образом, с альбуминами) фракция представляет собой «сосудистое депо» лекарственного средства. В такой форме оно не выходит за пределы сосудистой системы, не метаболизируется в печени, не экскретируется почками. Чем больше доля этой фракции, тем медленнее развивается действие лекарственного средства и длительнее оно сохраняется (дигитоксин, кордарон). Свободная (не связанная с белками крови) фракция легко покидает сосуды, переходит в ткани, где реализуется фармакологический эффект, а в последующем (после той или иной степени биотрансформации) подлежит экскреции. Лекарственные средства, одновременно находящиеся в крови могут конкурировать за транспортные белки крови. При этом сила связывания с ними у различных лекарственных средств не одинакова. В результате лекарственные средства с выраженной тропностью к белкам крови (ацетилсалициловая кислота, бутадион и др.) препятствуют связыванию с ними (или вытесняют из комплекса) лекарственные средства со слабой связью (неодикумарин, бутамид и др.). Это может сопровождаться ускорением, усилением и укорочением действия последних. В подобных случаях для сохранения стабильности эффекта дозы подобных лекарственных средств следует снизить, но назначать их более часто. Взаимодействие лекарственных средств на этапе биотрансформации в печени. Данные взаимодействия реализуются через первичное изменение активности ферментов биотрансформации. Особенно важное значение имеет активность неспецифических микросомальных ферментов, которая под влиянием лекарственных средств может как увеличиваться, так и снижаться (таблица 5). Лекарственные средства, усиливающие активность микросомальных ферментов, называют «индукторы биотрансформации», а снижающие их активность – «ингибиторы биотрансформации». Если на фоне применения индукторов биотрансформации дополнительно назначаются лекарственные средства, в фармакокинетике которых биотрансформация является ведущим механизмом элиминации, то за счет ускоренного метаболизма в печени может происходить уменьшение выраженности и продолжительности их действия. Для контроля этого явления и внесения соответствующих корректив в режим назначения подобных лекарственных средств следует учитывать, что индукция микросомальных ферментов развивается через 5-7 дней постоянного назначения индуктора и сохраняется 7- 14 дней после его отмены. Таблица 5. Индукторы и ингибиторы активности микросомальных ферментов печени индукторы ингибиторы лекарственные средства, биотрансформаци биотрансформа с изменяемой скоростью и ции биотрансформации ЗИКСОРИН БАРБИТУРАТЫ ЦИМЕТИДИН ФЕНОБАРБИТАЛ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ ЛЕВОМИЦЕТИН РИФАМПИЦИН ЭСТРОГЕНЫ БУТАДИОН ХЛОРДИАЗЕПОКСИД ПРОГЕСТЕРОН СПИРОНОЛАКТОН ДИФЕНИН ТЕСТОСТЕРОН ЭТАНОЛ МЕПРОБАМАТ ДИФЕНИН АМИНАЗИН ЛЕВОМИЦЕТИН ЭТАНОЛ ТЕТРАЦИКЛИН ДИГИТОКСИН НЕОДИКУМАРИН БУТАМИД При ингибировании лекарственные средства активности с микросомальных замедленной ферментов биотрансформацией могут накапливаться в организме в активной форме, что повышает вероятность пролонгирования их действия и развития побочных эффектов. Иногда могут возникнуть взаимодействия, связанные с ингибированием одним лекарственным средством специфических ферментов биотрансформации, что изменяет обычную фармакокинетику одновременно назначаемых лекарственных средств, что отражается на их фармако-токсикологических характеристиках. Так, ингибиторы альдегиддегидрогеназы (ими являются такие лекарственные средства как метронидазол,никотиновая кислота, цефалоспорины, нирофураны и др.) может возникнуть интоксикация при применении спиртосодержащих лекарственных препаратов (например, настоек). Это связано с накоплением одного из токсических метаболитов этанола, который в обычных условиях быстро метаболизируется под действием альдегиддегидрогеназы. Другие примеры подобных взаимодействий будут проанализированы при изучении частной фармакологии. Взаимодействие лекарственных средств на этапе почечной экскреции. Вероятность подобных взаимодействий достаточно высока, так как абсолютное большинство лекарственных средств экскретируется из организма именно почками. В зависимости от механизма можно выделить три варианта взаимодействия лекарственных средств на этом фармакокинетическом этапе. 1. Через изменение интенсивности клубочковой фильтрации. Условия возникновения: одно из комбинируемых лекарственных средств должно усиливать почечный кровоток и клубочковую фильтрацию (например, эуфиллин, фросемид, дофамин и др.), а другое должно экскретироваться преимущественно или исключительно путем клубочковой фильтрации без последующей канальцевой реабсорбции (например, ампициллин, стрептомицин, мочевина и др.). При этом скорость выведения последних будет значительно возрастать и уменьшаться продолжительность их действия. 2. Через изменение интенсивности канальцевой секреции. Условия возникновения: комбинируемые лекарственные средства должны преимущественно экскретироваться путемактивной канальцевой секреции. При этом между ними возникает конкуренция за системы активного транспорта и лекарственные средства с большей тропностью к этим системам (например, пробенецид, фуросемид и др.) блокируют секрецию из крови в мочу лекарственных средств с меньшей тропностью к транспортным системам (соли бензилпенициллина, цефалоспорины и др.), способствуя увеличения продолжительности их пребывания в организме. 3. Через изменение интенсивности канальцевой реабсорбции. Условия возникновения: одно из комбинируемых лекарственных средств должно изменять рН мочи, а совместно назначаемое лекарственное средство должно по своим физико-химическим свойствам быть основанием или кислотой, реагирующей на сдвиги рН изменением степени полярности и, как следствие, изменением интенсивности реабсорбции. Так, при закислении мочи аммония хлоридом или аскорбиновой кислотой происходит уменьшение степени ионизации (полярности) препаратов-кислот (например, нестероидные противовоспалительные средства, барбитураты, сульфаниламиды и др.) и увеличение степени реабсорбции их неполярных молекул. Это способствует увеличению времени нахождения подобных препаратов в организме, т.е. пролонгированию их действия. Напротив, канальцевая реабсорбция лекарственных средств-оснований в этих условиях снижается и они ускоренно выводятся из организма. Защелачивание мочи, вызваемое диакарбом или гидрокарбонатом натрия, вызывает противоположный эффект по отношению к лекарственным средствам-кислотам и основаниям. Фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств. Эти взаимодействия возникают при реализации фармакодинамических свойств назначаемых препаратов и оцениваются по направленности и степени изменения их результирующего действия по сравнению с соответствующими эффектами в условиях раздельного применения комбинируемых лекарственных средств. По конечному результату выделяют четыре типа подобных взаимодействий: синергизм, антагонизм, синерго-анатгонизм и развитие парадоксальных реакций. Синергизм – это фармакодинамическое взаимодействие, при котором эффект совместного назначения лекарственных средств превышает или соответствует суммарному эффекту при их раздельном применении. Выделяют два вида синергизма суммация и потенцирование. Суммация – фармакодинамическое взаимодействие, при котором эффект совместного применения лекарственных средств равен сумме их эффектов при раздельном комбинируют назначении. Суммация лекарственные возникает средства с в тех случаях, максимально когда близкими фармакологическими свойствами (т.е. механизмом и локализацией действия) по реализации основного или побочного эффектов. Подобные лекарственные средства, как правило относятся к одной фармакологической группе. В практической фармакотерапии такие взаимодействия имеют следующее значение. Они могут использоваться для усиления (удвоения) лечебного эффекта при сохранении вероятности развития побочных эффектов на уровне частоты раздельного применения комбинируемых лекарственных средств. Суммироваться могут и побочные эффекты. Так, близкие механизмы лежат в основе гипокалемии при совместном применении мочегонного средства гипотиазида и глюкокортикостероидного гормона преднизолона. Это требует особо тщательного контроля за уровнем калия в крови при необходимости их совместного назначения. Потенцирование – это фармакодинамическое взаимодействие, при котором эффект превышаетсумму совметсного эффектов применения при раздельном лекарственных средств назначении. Условия возникновения потенцирования: комбинируемые лекарственные средства должны однонаправленно воздействовать на одну исполнительную систему, но обладать при этом различными механизмом и локализацией действия. Потенцирование имеет большое практическое значение и широко используется при проведении фармакотерапии для решения ряда задач. Во-первых, существенное усиление основного эффекта позволяет снизить дозы комбинируемых лекарственных средств и этим обеспечить высокую степень безопасности их применения. Во-вторых, потенцирование позволяет добиться эффекта при наиболее тяжелых случаях течения болезней, характеризующихся высокой устойчивостью к монофармакотерапии, например, при рефрактерных почечных отеках (фуросемид + эуфиллин), артериальной гипертензии (анаприлин + гипотиазид). Потенцирование побочных эффектов может представлять реальную опасность и треьует обязательного учета и контроля. Так, введение инсулина на фоне применения анаприлина может сопровождаться значительной гипогликемией, а назначение каптоприла больному, получающему гипотиазид, создает угрозу выраженного гипотензивного действия. Антагонизм – это фармакодинамическое взаимодействие, при котором одно из комбинируемых лекарственных средств уменьшает выраженность действия другого лекарственного средства или даже полностью его устраняет. При этом конечный эффект назначаемой комбинации становится меньшим по выраженности, чем соответствующие эффекты лекарственных средств в случаях их раздельного применения. В зависимости от механизма взаимодействия и его локализации выделяют несколько видов антагонизма. Учет механизмов антагонизма имеет немаловажное практическое значение. Он позволяет подбирать оптимальные антагонисты и их дозы при отравлениях или передозировках лекарственных средств. Так, конкурентном антагонизме сила взаимодействия с при прямом рецептором у конкурирующих лекарственных средств часто бывает не одинаковой. Как правило, блокаторы рецепторов аккупируют их более устойчиво, поэтому для вытеснения данных лекарственных средств нужны достаточно высокие дозы лекарственных средств, возбуждающих соответствующие рецепторы. При прямом неконкурентном антагонизме, когда совместно назначаемые лекарственные средства действуют на одну исполнительную клетку через разные рецепторы, конечный эффект определяется значимостью того или иного типа рецепторов для функционального состояния данной клетки. Так, при совместном назначении -адреноблокатора анаприлина и М-холиноблокатора атропина в гладкомышечных клетках бронхов основным будет эффект блокады -адренорецепторов (повышение тонуса бронхов), а в гладкомышечных клетках желудочно-кишечного тракта – превалируют эффекты блокады М- холинорецепторов (уменьшение тонуса стенки желудка и кишечника). На механизме непрямого антагонизма базируется проведение активного симптоматического лечения при осложнениях фармакотерапии. Например, для устранения артериальной ганглиоблокатора пентамина, гипотонии, возникшей используется мезатон, от передозировки возбуждающий - адренорецепторы сосудистой стенки. Физико-химический и этиотропного лечения химический антагонизм составляет основу передозировок и отравлений лекарственными средствами и ядами. Так, унитиол широко применяют для устранения интоксиации при передозировке сердечных гликозидов, а десферал – при передозировке препаратов железа. Синерго-антагонизм. Данное фармакодинамическое взаимодействие возникает в тех случаях, когда комбинируемые лекарственные средства действуют на один комплекс исполнительных структур, но изменяют их функциональное состояние разнонаправленно. Поэтому по одним эффектам они являются синергистами, по другим – антагонистами. Возможны два основных вида подобных взаимодействий. Оптимальным вариантом синерго-антагонизма являются ситуации, когда в результате взаимодействия лекарственных средств происходит усиление основного терапевтического эффекта и ослабление побочного действия. Так, спиронолактон усиливает мочегонный эффект гипотиазида и препятствует развитию его наиболее частого побочного действия – гипокалиемии. А каптоприл способствует повышению терапевтического эффекта дигоксина при сердечной недостаточности и уменьшает вероятность его аритмогенного действия. Напротив, комбинации лекарственных средств, при назначении которых может возникнуть антагонизм по основному терапевтическому действию, но возрастает вероятность развития побочных эффектов, являются нерациональными. Их применение не желательно, а при необходимости использовании подобных комбинаций следует проводить усиленный контроль безопасности фармакотерапии. Например, при необходимости назначения глюкокортикостероидного гормона преднизолона больному, получающему в качестве антигипертензивного средства диуретик гипотиазид, нужно прогнозировать уменьшение выраженности антигипертензивного действия гипоьиазида и увеличение вероятности развития гипокалиемии, свойственной обоим лекарственным средствам. Другой пример: антагонист кальция верапамил существенно снижает кардиотонический эффект дигоксина, но усиливает его брадикардизирующее действие. Развитие парадоксального эффекта. Это наиболее редкий вариант фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств. Но по своим последствиям подобные взаимодействия являются очень важными и требующими учета. Так, развитие клофелиновой гипертензии (клофелин – препарат с выраженным антигипертензивным эффектом) при его одновременном назначении с -адреноблокатором анаприлином может существенно осложнить течение гипертонической болезни. Подобная трансформация возможна и для другого антигипертензивного средства резерпина при его совместном применении с антидепрессантом ниаламидом. Механизм развития этих явлений будет разобран на соответствующих занятиях по частной фармакологии. И в целом в последующем анализ возможных взаимодействий и их практическое значение будет проводиться для каждой фармакологической группы. Лекция 6. ВЛИЯНИЕ «ВНУТРЕННИХ» И «ВНЕШНИХ» ФАКТОРОВ НА РАЗВИТИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА Все факторы, влияющие на особенности реализации фармакологического эффекта, можно разделить на две группы: «внутренние» - факторы, определяемые свойствами лекарственных средств и условиями их применения; «внешние» – факторы, определяемые особенностями организма и его состоянием в момент поступления лекарственных средств. «ВНУТРЕННИЕ» ФАКТОРЫ. Фармакологические свойства лекарственных средств в значительной степени обусловлены их химическим строением, наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул. С особенностями химического строения лекарственных средств связана их способность включаться в биохимические процессы клеток и тканей организма. В обычных условиях в этих процессах постоянное участие принимают эндогенные регуляторы: медиаторы нервных окончаний (норадреналин, ацетилхолин и др.) и гормоны эндокринных желез (инсулин, тироксин, гидрокортизон и др.). Лекарственные средства, имеющие структурное сходство с этими физиологическими агентами (лигандами), также оказывают избирательное действие на биохимические процессы клеток и тканей организма. Существует также много лекарственных средств, имеющих структурное сходство с веществами, являющимися промежуточными продуктами тканевого метаболизма. Они также оказывают активное влияние на течение обменных процессов организма. При синтезе фармакологических средств, близких по химическому строению к естественных биохимическим агентам, можно получить вещества не только сходные с ними по действию, но и такие, которые обладают обратным, то есть противоположным действием. Эти лекарственные средства называются антагонисты. Они имеют большое практическое значение и представлены во многих фармакологических группах. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный контакт его с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором во многом зависит прочность межмолекулярных связей. Максимальную прочность обеспечивают ковалентные и ионные связи, минимальную – дисперсионные связи. Для взаимодействия вещества с рецептором особенно комплементраность. важно Это их пространственное подтверждается соответствие, различиями в т.е. активности стереоизомеров. Так, по влиянию на артериальное давление D(+)-адреналин значительно уступает по активности L(-)-адреналину. Отличаются эти соединения пространственным расположением структурных элементов молекулы, от которых зависит сила возбуждающего воздействия на адренорецепторы. Если вещество имеет несколько функционально активных химических группировок, то важное значение, определяющее силу взаимодействия с рецептором, имеет расстояние между этими группировками. Так, в ряду Нхолиноблокаторов с бисчетвертичной аммониевой структурой особенности локализации и выраженности фармакологического эффекта (ганглиоблокирующий, миорелаксирующий) зависят от расстояния между аммониевыми группами. Анализ зависимости между химической структурой веществ и их фармакологической активностью является одной из важнейших основ при разработке и получении новых лекарственных средств методом химического синтеза. В химических лабораториях синтезируются вещества гомологичного ряда (то есть имеющие близкие характеристики химического состава), которые проходят комплексное экспериментально-фармакологическое и токсикологическое исследования. По их результатам для дальнейшей оценки отбираются вещества с оптимальным сочетанием эффективности и безопасности. Многие количественные и качественные характеристики действия лекарственных средств на организм зависят не только от химического строения, но и от их физико-химических свойств: от степени их растворимости в воде и липидах, от способности к абсорбции, от степени измельченности (для порошкообразных веществ), от степени летучести (для газообразных веществ). Ллипофильность, во многом определяющая способность вещества проникать через гемато-энцефалический барьер в ткань мозга, имеет особое значение для психотропных лекарственных средств. Важным физико-химическим свойством является степень диссоциации вещества. Например, миорелаксанты, относящиеся по структуре к вторичным и третичным аминам, менее ионизированы и менее активных по основному фармакологическому эффекту. Чем четвертичные аммониевые соединения. Значение таких «внутренних» характеристик лекарственных средств, определяющие особенности их фармакологического эффекта, как используемая доза, лекарственная форма, длительность применения, возможности взаимодействия с одновременно применяемыми другимилекарственными средствами, рассмотрены нами ранее на предыдущих занятиях. «ВНЕШНИЕ» ФАКТОРЫ. Возраст. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая «перинатальная» фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод человека от 24 недель до родов и на новорожденного (до 4 недель после родов). По чувствительности к лекарственным средствам плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточной активностью многих ферментов биотрансформации, выделительной функции почек, повышенной проницаемостью гемато-энцефалического барьера, недоразвитием центральной нервной системы. Многие рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к действию лекарственных средств. Например, новорожденные более чувствительны к некоторым лекарственным средствам, влияющим на центральную нервную систему (в частности, к морфину и его аналогам). Очень токсичным для организма в этот период является антибиотик левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени у новорожденных нет необходимых ферментов для детоксикации левомицетина. Детям младшего возраста не следует назначать лекарственные средства, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхательной системы. Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия лекарственных средств на детский организм, называется педиатрической фармакологией. В Государственной Фармакопее РФ приведены данные высших разовых и суточных доз для ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств для детей разного возраста. Для остальных лекарственных средств расчет доз можно проводить, исходя из соотношения: на каждый год жизни ребенка требуется 1/20 дозы взрослого. В пожилом (60-79 лет) и старческом возрасте (80 лет и более) замедлено всасывание лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта (слайд 2), менее активно протекает их биотрансформация, понижена скорость экскреции. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем дозы их должны быть снижены. При этом ассортимент применяемых лекарственных средств должен быть ограничен минимально токсичными препаратами. Исследование особенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста составляет предмет гериатрической фармакологии. Эта наука приобретает все большее значение в связи с тем, что с ростом продолжительности жизни, имеющим место во многих странах, увеличивается доля населения пожилого и старческого возраста. Причем люди этих возрастных групп потребляют до 1/4-1/3 всех лекарственных средств и осложнения от их применения возникают более часто по сравнению с лицами молодого и среднего возраста. Пол. Для некоторых лекарственных средств половые различия являются достаточно важным обстоятельством, определяющим особенности реализации фармакологического эффекта назначаемых лекарственных средств. Масса тела у мужчин, как правило, выше, чем у женщин и при использовании одинаковых доз многих лекарственных средств без учета этого факта в организме женщин окажутся более высокие уровни препаратов. Но при этом для женщин характерно более высокое удельное содержание жировой ткани, чем у мужчин. Поэтому лекарственные средства с выраженной липофильностью, интенсивно захватываемые именно жировой тканью, будут иметь у женщин больший объем распределения и меньшие уровни в крови ( при введении в стандартной дозе на единицу массы тела). Данные особенности установлены для некоторых антибиотиков-цефалоспоринов, пармидина и ряда других липофильных лекарственных средств. Половые различия во многом определяют интенсивность выведения лекарственных средств из организма. Многие лекарственные средства выводятся из организма женщин значительно медленнее. Так, период полувыведения транквилизатора диазепама у женщин в 2 раза больше, чем у мужчин. Обнаружены половые различия в связывании некоторых лекарственных средств транспортными белками крови. Тот же диазепам связывается сывороточными белками крови у женщин в значительно меньшей степени, что является одной из причин увеличения объема распределения этого препарата и более высоких концентраций в различных биологических субстратах, включая мозговую ткань. Подобные фармакокинетические различия обусловлены более низким уровнем в крови женщин основных транспортных белков – альбуминов. При анализе половых различий надо учитывать и ряд «вторичных» факторов, оказывающих выраженное влияние на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств. Так, среди мужчин гораздо больше курящих и употребляющих спиртные напитки, чем среди женщин. А никотин и этиловый спирт могут значительно изменять фармакологические свойства лекарственных средств. Важным фактором, требующим учета при проведении фармакотерапии, является применение женщинами контрацептивных средств. Они также активно взаимодействуют со многими лекарственными препаратами, в частности за счет усиления активности ферментов печени, участвующих в процессе биотрансформации. Масса тела. У людей с ожирением, то есть при значительном увеличении массы тела, существенно изменяется фармакокинетика лекарственных средств, обладающих выраженной липофильностью (например, диазепам, ампициллин и др.). Эти лекарственные средства в значительной степени захватываются жировой тканью, поэтому возникает выраженное увеличение объема их распределения. Это отражается на уменьшении концентрации подобных лекарственных средств в крови и других биологических жидкостях, что может сопровождаться снижением их фармакологической активности. Следствием увеличения объема распределения является и возрастание времени нахождения данных препаратов в организме (то есть величины T 1/2), так как в в этих условиях из-за снижения концентрации лекарственного средства в крови соответственно уменьшается и скорость его биотрансформации в печени. У истощенных больных, то есть при дефиците массы тела, имеет место противоположная тенденция изменения отмеченных процессов. Это предопределяет необходимость коррекции дозы и кратности назначения липофильных лекарственных средств у больных с избыточной массой тела или истощением, особенно в случаях когда применяемые препараты имеют узкую широту терапевтического действия. Функциональное состояние органов экскреции и элиминации. Особенно важным для стабильности фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств лекарственных средств является сохранение функциональной активности почек и печени. Достаточно много лекарственных средств выводятся из организма преимущественно почками в активной форме (пирацетам, дигоксин, антибиотики-аминогликозиды и др.). Поэтому у больных с почечной недостаточностью из-за наступающего накопления данных препаратов в организме при курсовом применении могут развиваться их токсические эффекты. Другие лекарственные средства, напротив, элиминируются из организма внепочечным путем: главным образом после биотрансформации в печени (сиднокаррб, пропранолол, левомицетин, ртфампицин и др.). Поэтому для сохранения стабильности их фармакодинамических и фармакокинетических свойств важно отсутствие заболеваний печени, сопровождающихся снижением активности ферментов, участвующих в биотрансформации. При тяжелых формах почечной и печеночной недостаточности лекарственные средства назначаются по специальным схемам с учетом степени сохранения функциональной активности почек и печени. Генетические факторы. В ряде случаев чувствительность к лекарственным средствам обусловлена генетическими особенностями организма. Это может проявиться как количественными, так и качественными изменениями основных свойств применяемых лекарственных средств. Примером возникновения количественных отличий может служить генетически обусловленная недостаточность фермента холинэстеразы плазмы крови, при которой длительность действия миорелаксанта дитилина возрастает в несколько раз: вместо 5-7 минут миорелаксирующий эффект сохраняется 4-6 часов. Скорость ацетилирования ряда сульфаниламидов и противотуберкулезных препаратов (изониазид и др.) также зависит от генетики. Качественные особенности свойств лекарственных средств, обусловленные генетическим статусом, обычно реализуются в виде атипичных реакций. Например, противомалярийные средства из группы 8-аминохинолина (примахин и др.) у людей с генетической энзимопатией могут вызвать разрушение эритроцитов крови (гемолиз). Он обусловлен генетическим дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, из-за чего накапливаются токсические метаболиты примахина, которые и вызывают гемолиз. Известны и другие лекарственные средства, гемолитические действие которых является генетически обусловленным: сальфаниламиды (сульфацилнатрий, сульфапиридазин), нитрофураны (фуразолидон, фурадонин и др.), ненаркотические анальгетики (фенацетин, ацетилсалициловая кисота). Изучение роли генетических факторов в формировании особенностей чувствительности организма к лекарственным средствам является одной из основных задач специальной области фармакологии – фармакогенетики. Биологические ритмы. Активность многих функциональных процессов, происходящих в организме, имеют суточные и сезонные колебания, которые называют биологические ритмы. Хронофармакология – специальный раздел фармакологии, изучающий различия в действии лекарственных средств в зависимости от времени их введения в течение суток и от времени года. Значимость данных, полученных в результате проведения хронофармакологических исследований, весьма важны для рационального дозирования лекарственных средств в зависимости от времени их применения в течения суток или времени года. Чередование бодрствования и сна оказывает существенное влияние на уровень активности нервной системы и эндокринных желез, а соответственно – и на состояние многих других органов и систем. Это, в свою очередь, отражается на чувствительности организма к лекарственным средствам и на их фармакокинетических свойствах. В зависимости от времени суток действие лекарственных средств может изменяться в широком диапазоне. В большинстве случаев наибольший эффект отмечается в период максимальной активности организма, т.е. в дневное время. Так, болеутоляющее действие наркотического анальгетика морфина более выражено днем, чем утром или ночью. Подобная закономерность характерна и для лекарственных средств, влияющих на кровоснабжение миокарда (нитроглицерин и др.) у больных стенокардией. Фармакокинетические параметры также зависят от суточных ритмов. Прием лекарственных средств в утренние часы приводит к их более быстрому и полному всасыванию из желудочно-кишечного тракта, чем при приеме вечером или на ночь. В течение суток меняется интенсивность метаболизма лекарственных средств в печени и их почечная экскреция. Так, многие лекарственные средства более медленно выводятся с мочой в вечернее или ночное время, что также следует учитывать для поддержания равномерности их воздействия на организм в течение суток. Для некоторых функций организма важное значение имеют сезонные ритмы, что отражается и на фармакологических эффектах лекарственных средств. Наиболее изучены сезонные колебания активности эндокринных желез. В частности, стимулирующее действие препаратов женьшеня и его аналогов на мужские половые железы максимально выражено осенью и зимой. Большое практическое значение имеет стабилизация лекарственными средствами сезонных колебаний иммунного статуса организма и его обеспеченности витаминами. Пища. Особенности состава пищи и времени ее приема также является одним из факторов, влияющих на эффективность и безопасность фармакотерапии. Характер пищи характеристики может оказывать влияние на фармакокинетические многих лекарственных средств. Так, преобладание в диете белковых продуктов (молоко, сыр, яйца, бобовые и др.) способствует увеличению степени связывания некоторых лекарственных средств (дигоксин, ацетилсалициловая кислота, циметидин и др.) с транспортными белками крови. В результате уменьшения свободной фракции этих препаратов может происходить замедление развития, снижение выраженности, но возрастание продолжительности их действия. Преобладание в пище жиров может иметь несколько последствий. Одно из них связанос усилением интенсивности всасывания из кишечника липофильных средств, в частности некоторых антибиотиков аминогликозидной структуры (неомицин, канамицин и др.). При этом за счет уменьшения уровня этих антибиотиков в кишечнике снижается выраженность их антимикробного эффекта при внутрикишечных инфекциях. Преобладание углеводов способствует снижению моторики желудка и переходу его содержимого в тонкий кишечник – основное место всасывания лекарственных средств, назначенных внутрь. Поэтому в подобных ситуациях замедляется скорость всасывания и начало развития фармакологического эффекта многих лекарственных средств (амидопирин, изониазид, фуросемид и др.). А некоторые лекарственные средства (левадопа, фосфэстрол идр.) из-за длительной задержки в желудке начинают инактивироваться под действием факторов пищеварения, что может отразиться на снижении выраженности их фармакологического эффекта. Экстрактивные вещества, содержащиеся в пищевых продуктах (например, в мясных бульонах), а также различные специи способствуют усиленному выделению в желудочный сок соляной кислоты. Из-за возрастания кислотности желудочного содержимого увеличивается всасывание лекарственных средств-кислот (ацетилсалициловая кислота, бутадион, индометацин и др.) и вероятность реализации их гастротоксического действия. Пищевые продукты обладают способностью воздействовать на выраженность фармакодинамических эффектов лекарственных средств. В ряде случаев это влияние продуктов питания должно учитываться, особенно при возможности развития нежелательных последствий проводимого лекарственного лечения. Так, некоторые сорта сыра, а также брынза, фасоль содержат тирамин, являющихся который ингибиторами при назначении фермента лекарственных моноаминооксидазы средств, (ниаламид, пиразидол и др.), способствуют усилению образования катехоламинов (адреналина и норадреналина) и резкому повышению артериального давления вплоть до гипертонического криза. Напротив, некоторые продукты (свекла, калина, черноплодная рябина и др.) сами обладают способностью снижать артериальное давление, поэтому назначаемые при этом антигипертензивные лекарственные средства (нифедипин, празозин, клофелин и др.) способствуют значительному снижению артериального давления вплоть до коллапса. Выраженность основного фармакологического эффекта непрямых антикоагулянтов (неодикумарин, фенилин, синкумар и др.) может уменьшаться, если данные лекарственные средства назначаются на фоне частого приема витамин К-содержащих продуктов (салат, шпинат, капуста).. Эти же продукты содержат достаточно высокий уровень еще одного вещества – прогватрина, который способствует существенному усилению антитиреоидного эффекта мерказолила и его аналогов. В ряде случаев продукты питания используют для снижения вероятности развития побочных эффектов лекарственных средств. Так, калийсодержащие продукты (абрикосы, изюм, бананы, финики, печеный картофель и др.) рекомендуют для включения в пищевой рацион больным, принимающим калийвыводящие лекарственные средства (дихлотиазид, фуросемид, этакриновая кислота, преднизолон, дексаметазон и др.). Это уменьшает риск развития такого осложнения, связанного с дефицитом калия, как сердечные аритмии. Учитывая возможности фармакокинетические значительного характеристики и влияния пищи фармакодинамические на свойства лекарственных средств, достаточно важным является выбор оптимального времени назначения лекарственных средств (применяемых внутрь) по отношению ко времени приема пищи. Здесь есть несколько принципиально отличающихся вариантов, определяемых свойствами лекарственных средств и целью их назначения. Абсолютное большинство лекарственных средств, реализующих свое действие после резорбции из кишечника, не обладающих выраженной гастротоксичностью и липофильностью, следует назначать за 40-60 минут до еды. Это время обеспечивает беспрепятственное поступление лекарственных средств к основному месту всасывания, то есть их переход из желудка в тонкий кишечники и исключает возможное торможение пищей самого процесса всасывания лекарственных средств. За 1-2 часа до еды следует принимать лекарственные средства, назначаемые по поводу внутрикишечных инфекций (линкомицин, левомицетин и др.). Этот интервал обеспечивает максимальное воздействие антибиотиков на микробы, находящиеся внутри кишечника. Лекарственные средства заместительной терапии при недостаточности эндогенных факторов пищеварения назначаются до еды: за 10-15 минут при недостаточности факторов, вырабатываемых поджелудочной железой (фестал, панкреатин и др.) и печенью (желчегонные средства); непосредственно перед едой – при недостаточности факторов, вырабатываемых в желудке (абомин, соляная кислота разведенная, натуральный желудочный сок и др.). После еды назначаются лекарственные средства с выраженными липофильными свойствами ( метронидазол, диазепам, дифенин и др.). Именно после еды, когда в тонкий кишечник из желчного пузыря выделяется максимальное количество желчных кислот, происходит максимальное по интенсивности обеспечивающее всасывание липофильных соответствующую лекарственных выраженность средств, фармакологического эффекта. Также после обладающие еды должны назначаться гастротоксическим, или лекарственные ульцерогенным, средства, действием (ацетилсалициловая кислота, бутадион, индометацин, преднизолон и др.). В данном случае пища является защитным фактором, уменьшающим вероятность повреждающего действия лекарственных средств на слизистую оболочку желудка. Курение. В настоящее время установлено много фактов, подтверждающих влияние курения табака на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств. В ряде специальных клинико-фармакологических исследований показано, что курение приводит к усилению активности (индукции) ферментов печени, участвующих в биотрансформации ксенобиотиков. В результате лекарственные средства в фармакокинетике которых метаболизм в печени является важным этапом экскреции, инактивируются с более высокой скоростью, чем у некурящих. В частности, подобное явление установлено для таких широко применяемых лекарственных препаратов, как теофиллин, дигитоксин, неодикумарин. подобных лекарственных Это требует средств для индивидуального проведения дозирования оптимальной фармакотерапии курящих больных. Достаточно важным является и влияние никотина, поступающего в организм при курении табака, на фармакодинамику лекарственных средств, что также требует соответствующего учета для сохранения эффективности и безопасности проводимого лекарственного лечения курящих людей. Алкоголь. Проблема назначения лекарственных средств больным, находящимся в состоянии алкогольного опьянения, остается весьма актуальной. Сам этанол является активным веществом, близким по своим фармакологическим характеристикам к наркотическим средствам. Он подвергается интенсивному метаболизму в печени с участием неспецифических (микросомальных) и специфических (алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа) ферментов. Поэтому спектр возможных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий этилового спирта с находящимися в организме лекарственными средствами достаточно широк, а результаты подобных взаимодействий во многих случаях имеют важное практическое значение. Фармакокинетические взаимодействия. Они могут возникнуть на двух этапах. Во-первых, на этапе всасывания из желудочно-кишечного тракта. При этом лекарственные средства, замедляющие моторную функцию желудка (Мхолиноблокаторы, ганглиоблокаторы, антагонисты кальция, спазмолитики, адреномиметики), могут снижать скорость всасывания этанола из тонкого кишечника в кровь. Напротив, метоклопрамид способствует ускорению всасывания этанола из тонкого кишечника и усиления его действие. Кроме того, метоклопрамид и за счет фармакодинамического взаимодействия с этанолом (суммации) способствует усилению его угнетающего действия на центральную нервную систему. Поэтомув период лечения этим лекарственным средством нельзя употреблять спиртные напитки. Основная фармакокинетическая особенность этанола – интенсивный метаболизм в печени: 95% поступившего в организм этилового спирта подвергается биотрансформации в печени. Поэтому его наиболее частые фармакокинетические взаимодействия с лекарственными средствами происходят через изменения активности «общих» ферментов, т.е. ферментов принимающих участие и в биотрпнсформации этанола, и лекарственных средств – микросомальных ферментов, алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы. В отношение ряда лекарственных средств этанол выступает в качестве своеобразного конкурентного аккупанта микросомальных ферментов, непрогнозируемого удлиняя и усиливая действие этих средств вплоть до проявления признаков передозировки или интоксикации (непрямые антикоагулянты, пероральные сахароснижающие средства, фенобарбитал, дифенин, рифампицин). Напротив, аккупация этанолом алкогольдегидрогеназы, для которой он является наиболее специфическим субстратом, имеет положительное значение при отравлениях метанолом или этиленгликолем, так как тяжесть интоксикации в этих случаях определяется не самыми спиртами, а их метаболитами, образующимися после воздействия алкгольдегидрогеназы. Некоторые лекарственные средства (этакриновая кислота, бутадион, гризеофульвин и др.) обладают способностью блокировать алкогольдегидрогеназу. Это тормозит активность наиболее емкого пути биотрансформации этанола, что проявляется пролонгированием и усилением его угнетающего действия на центральную нервную систему. Блокада такими лекарственными средствами, как циметидин или ниаламид, микросомальных ферментов при одновременном нахождении в организме с этанолом может также сопровождаться усилением его воздействия на центральную нервную систему. Наконец, блокирующее действие ряда лекарственных средств на активность фермента альдегиддегидрогеназы имеет неоднозначное значение. У тетурама это действие является основным в его фармакодинамике. Именно оно обеспечивает формирование отрицательной условно-рефлекторной реакции на этанол у больных (метронидазол, алкоголизмом. цефалоспорины, У группы нитрофураны, лекарственных средств никотиновая кислота, амидопирин и др.) способность блокировать альдегиддегидрогеназу должна учитываться при проведении фармакотерапии. Больные, получающие перечисленные лекарственные средства, должны быть предупреждены о том, что употребление алкогольных интоксикацию и спровоцировать напитков может вызвать тяжелую обострение или осложнения имеющегося заболевания. Фармакодинамические взаимодействий взаимодействия. предопределена собственной Вероятность подобных фармако-токсикологической активностью этанола. По своему ведущему влиянию на организм этиловый спирт близок к веществам наркотического действия, то есть он способен вызывать наркоз за счет дозозависимого угнетения центральной нервной системы. Но в отличие от истинных средств для наркоза это действие этанола характеризуется крайне малой широтой терапевтического действия, что не позволяет использовать его в клинической анестезиологии. Из представленного ясно, что особенно актуальны взаимодействия этанола с другими психотропными средствами, результатом которых может быть развитие комы и угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров мозга. Эти осложнения являются причиной летальных исходов в случаях поступления в организм высоких доз подобных лекарственных средств и этилового спирта. Во влиянии этанола на функции желудочно-кишечного тракта наиболее выраженным является стимуляция секреции желудочного сока и повышение его кислотности. Этот эффект может быть усилен кофеином или аскорбиновой кислотой. В условиях возросшей кислотности увеличивается вероятность гатсротоксического эффекта ацетилсалициловой кислоты, бутадиона, индометацина, резерпина. Мочегонное действие этанола обусловлено уменьшением им продукции антидиуретического гормона гипофизом и усилением всасывания воды из кишечника. Это может способствовать, помимо диуретического действия, более интенсивному выведению из организма калия и других электролитов, что особенно важно при применении таких мочегонных средств как фуросемид, этакриновая кислота, дихлотиазид. Они также экскретируют электролиты из организма. В этих случаях результатом взаимодействия этанола и диуретиков может быть высокая вероятность развития клинических проявлений гипокалемии, в частности, сердечных аритмий. Этанол обладает способностью угнетать продукцию основного мужского полового гормона – тестостерона. Злоупотребление алкогольными напитками на фоне курсового применения лекарственных средств с антиандрогенной активностью (клофелин, циметидин, спиронолактон) может ускорить снижение половой активности у мужчин вплоть до импотенции и развития признаков феминизации. Гепатотоксическое действие этилового спирта может суммироваться с подобным эффектом других лекарственных средств (рифампицин, допегит и др.), что может способствовать ускоренному повреждению печеночной ткани и развитию цирроза. Литература 1. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров: учебное пособие для медицинских ВУЗов / А.И. Венгеровский. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 702 с. 2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей: в 2-х т. / М.Д. Машковский.– М.: Новая волна, 2014. 3. Муляр А.Г. Общая рецептура : учебное пособие. — М., 2009. — 80 с. 4. Особенности педиатрической фармации: фармацевтическая технология и фармакологические аспекты: учебное пособие. - СПб: СпецЛит, 2013 5. Фармакология / под ред. проф. Р.Н. Аляутдина.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013 – 592с. 6. Фармакология: рук.к лаб. Занятиям: учеб. пособие / Д.А. Харкевич и др. – 6-е изд., испр. И доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014 – 5126с. 7. Харкевич Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010 – 736с. 8. Фармацевтическая технология : технология лекарственных форм : учеб. для студентов учреждений высш. проф. образования / И. И. Краснюк, Г. В. Михайлова, Т. В. Денисова и др. ; под ред. И. И. Краснюка, Г. В. Михайловой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011 9. Интернет-ресурсы: www.mzsrrf.ru - Министерство здравоохранения России www. recipe.ru - фармацевтический информационный сайт www.medi.ru - лекарства www.medline.ru http://www.medline.ru/ - клиническая медицина,ЛС www.infamed.com - статьи, обзоры, электронные монографии СМИ www.pharmvestnic.ru – Фармацевтический вестник www.nov-ap.ru - Новая аптека Справочники www.drugreg.ru - Государственный реестр ЛС www.vidal.ru - Справочник «Видаль» www.rlsnet.ru - Регистр ЛС России Нормативные документы, регулирующие фармдеятельность www.regmed.ru - oбращение ЛС на REGMED.RU Содержание Стр. Введение в фармакологию и рецептуру. Понятия о 4 лекарственном средстве, лекарственной форме и лекарственном препарате. характеристика основных лекарственных форм. Пути введения лекарственных препаратов. Дозы. этапы внедрения новых лекарственных средств в терапевтическую практику. Фармакокинетика лекарственных средств. характеристика 34 основных фармакокинетических процессов. Фармакодинамика. характеристика видов и механизмов 52 действия. реакции, обусловленные длительным применением и отменой лекарственных средств. Осложнения, возникающие при применении лекарственных 63 средств. Взаимодействие лекарственных средств. 75 Влияние «внутренних» и «внешних» факторов на развитие 95 фармакологического эффекта Литература 113