Селективные B-адреноблокаторы
Блокаторы В-адренергических рецепторов, или В-адреноблокаторы (ББ) – это группа лекарственных средств, которым характерна способность обратимого блокирования различных видов адренергических рецепторов.
Селективные блокаторы В-1-адренорецепторов - это подкласс В-блокаторов, которые обычно используют в лечении повышенного артериального давления (АД). К лекарствам этого класса относят атенолол, метопролол, небиволол, бисопролол.
Первый В-адреноблокатор – дихлоризопротеренол разработали в конце 1950-х годов, но в связи с выраженной внутренней симпатомиметической активностью он оказался непригоден для применения в медицинской практике. В 1964 г. были опубликованы первые сообщения, касательно применения неселективых адреноблокаторов без внутренней симпатомиметической активности (пропранолол для лечения стенокардии напряжения).
В дальнейшие годы было создано несколько десятков лекарственных препаратов со свойствами В-адреноблокаторов, из которых только около 10 смогли выдержать испытание временем. В клинической практике используются только препараты, у которых обнаружились какие-либо преимущества перед неселективными В-адреноблокаторами без внутренней симпатомиметической активности, например, пропранололом, а также наличие В-1-селективности и сосудорасширяющих свойств.
Наиболее широко применяемым из В-1-селективных В-адреноблокаторов является бисопролол, который по проявляемой им В-1-селективности во много раз превосходит наиболее популярные в мире В-адреноблокаторы, такие как атенолол и матопролол.
Механизм действия селективных В-адреноблокаторов
Ряд кардинальных фармакодинамических эффектов селективных В-адреноблокаторов связан с блокадой в основном В-1-адренорецепторов сердца. Селективные В-адреноблокаторы связываются с В-1-адренорецепторами, препятствуют им в процессе взаимодействия с эндогенными катехоламинами (адреналином и норадреналином), что приводит к сокращению стимулирующего влияния Gs-белка, связывающегося с В-1-адренорецептором на аденилатциклазе. Ее активность резко сокращается, что проявляется замедлением процессов синтеза цАМФ.
При снижении внутриклеточного цАМФ цАМФ-зависимые протеинкиназы продолжают оставаться неактивными и не способными к фосфорилированию мембранных кальциевых каналов, которые продолжают оставаться закрытыми, и таким образом, снижают ток ионов кальция из внеклеточного пространства, который мог бы выступать в качестве «кальциевой искры», остро необходимой, чтобы началось массивное высвобождение ионов кальция из депо, расположенных в саркоплазматическом ретикулуме.
В «рабочих» кардиомиоцитах при отсутствии ионов кальция не может идти образование комплекса кальций-тропонина С, способного к «освобождению» места связывания сократительных белков актина и миозина, следствием чего выступает невозможность образования актино-миозинового комплекса и снижения силы сердечных сокращений – отрицательного инотропного эффекта.
Уменьшение концентрации ионизированного кальция внутри клетки проводящей системы сердца, или сино-артриального узла – SA-узла, вызывает:
- существенное уменьшение ЧСС, то есть развитие отрицательного хронотропного эффекта;
- угнетение проводимости – отрицательный дромотропный эффект, в большей степени в антеградном направлении через AV узел и пучок Кента;
- снижение автоматизма – наступает отрицательный батмотропный эффект, особенно для клеток SA и AV-узлов, и в меньшей степени – желудочков.
Снижение силы сердечных сокращений и ЧСС способствует сокращению потребности миокарда в поступлении кислорода, чем обосновывается возможность использовать селективные В-адреноблокаторы, как антиангинальные лекарственные средства у больных с ишемической болезнью сердца. Наличие у рассматриваемой группы лекарственных препаратов способности к угнетению проводимости и автоматизма, обуславливает антиаритмическое действие селективных В-адреноблокаторов.
При сокращении содержания внутриклеточного кальция за счет блокады В-1-адренорецепторов внутри клеток юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек сопровождается процессом угнетения выброса ренина в кровь, с уменьшением образования ангиотензина II, что вместе с сокращением сердечного выброса за счет сокращения силы сердечных сокращении и ЧСС, приводит к снижению артериального давления и определяет степень эффективности селективных В-адреноблокаторов, как антигипертензивных лекарственных средств.
Селективные В-адреноблокаторы направлены на блокировку В-адренорецепторов, расположенных в самых разных органах. Принято различать 2 основных типа В-адренорецепторов:
- первые из них располагаются в сердце и островковой части поджелудочной железы;
- вторые находятся внутри стенок артерий, легких, мочевого пузыря, матки.
Способность блокирования воздействия медиаторов на В-адренорецепторы миокарда, а также ослабление воздействия катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов при сокращении образования цАМФ определяет фармакодинамику селективных В-адреноблокаторов, то есть их отрицательное ино-, батмо-, дромо- и хронотропное действие, а также антиангинальный, гипотензивный и антиаритмический эффекты.
Воздействие на В-1-адренорецепторы обуславливает подавляющее большинство побочных действий и противопоказаний к применению В-адреноблокаторов, в частности, бронхоспазмы, сужение периферических сосудов, а также возрастание общего периферического сопротивления.
