Общая характеристика
Естественные киллеры, или $NK$-клетки – это особая субпопуляция лимфоцитов, характеризующаяся способностью спонтанно уничтожать некоторые опухолевые или инфицированные вирусами клетки, а также дифференцирующаеся из общей лимфоидной клетки.
Нормальные киллеры в циркулирующей крови составляют 15% всех мононуклеарных клеток. Также естественные киллеры локализованы в
- красной пульпе селезенки,
- в печени,
- в слизистых оболочках (в основном репродуктивных органов).
В периферической крови $NK$-клеткиможно идентифицировать как большие лимфоциты с азурофильными гранулами.
$NK$-клетки обладают рядом особенностей:
- По своим эффекторным функциям они напоминают Т-лимфоциты: в отношении клеток-мишеней проявляют цитотоксическую активность, продуцируют цитокины.
- В них отсутствует $TCR$, комплекс антиген-МНС они распознают иным, в настоящее время до конца не выясненным способом. Естественные киллеры не образуют клеток иммунологической памяти.
- Клетки-киллеры содержат рецепторы, которые могут связывать молекулы МНС-I собственных клеток, которые относятся к семейству $KIR.$ Однако эти рецепторы не активируют функцию нормальных киллеров, а ингибируют ее. Клетки-киллеры содержат иммунорецепторы.
- Каждая отдельная $NK$-клетка имеет разнообразие вариантов рецепторов, обусловленное сплайсингом на уровнне первичного транскрипта. На нормальном киллере экспрессировано больше одного варианта $KIR.$
- Естественные киллеры могут уничтожать перерожденные клетки собственного организма или инфицированные клетки, так как субнормальная экспрессия МНС-I появляется в клетках при патологических процессах.
Развитие естественных киллеров. Распознавание мишени естественными киллерами
Предшественники $NK$-клеток обнаружены в костном мозге, тимусе, печени плода. Для дифференцировки клеток-киллеров чрезвычайно важен интерлейкин 15 (ИЛ-15), синтезируемый стромальными клетками костного мозга. Дальнейшему их созреванию способствуют интерлейкин -2 и интерлейкин -8.
Типичные маркеры естественных киллеров – низкоаффинный рецептор $Fc$-фрагмента $IgG$ и молекула адгезии $CD56.$
Большинство рецепторов клеток-киллеров, как активирующих, так и ингибирующих кодируется генами хромосомы 19.
$NK$-клетке позволяют соединиться с клеткой-мишенью активирующие рецепторы ($NKp30$, $NKp44$, $NKp46$). Эти молекулы принадлежат суперсемейству иммуноглобулинов, для них характерной особенностью является наличие короткого цитоплазматического хвоста. Для активации $NK$-клеток им нужно дополнительно соединиться с некоторыми полипептидами. До сих пор неизвестны лиганды этих молекул.
Активацию запускает рецептор $NKG2D$, связывающийся с полипептидом $DAP10$. Данный рецептор взаимодействует с белками $MICA$ и $MICB$, являющимися родственными молекулам МНС-I класса, у которых в опухолевых или стрессированных клетках значительно повышается уровень экспрессии.
Ингибирующие рецепторы естественных киллеров
В узнавании классических молекул главного комплекса гистосовместимости принимает участие множество рецепторов. Рецепторы $NK$-киллеров распознают обычно целую группу различных аллелей $HLA$ класса $I$.
Эти рецепторы можно разделить на два семейства:
- $Ig$-подобные рецепторы $KIR$. Экспрессируются только на естественных киллерах и субпопуляции Т-клеток.
- $Ig$-подобные транскрипты $ILT$. Экспрессируются на естественных киллерах, субпопуляции Т-клеток, В-клетках, моноцитах, дендритных клетках.
Данные рецепторы могут способствовать и активации, и ингибированию, чему способствует, главным образом, структура их цитоплазматического хвоста. Наличие такого хвоста указывает на присутствие рецепторного ингибирующего мотива $ITIM$, богатого тирозином
Мотив $ITIM$ активирует действие специфической фосфатазы, блокирующей в клетке передачу сигнала от активирующих рецепторов. Мотив $ITIM$ отсутствует у рецепторов с коротким цитоплазматическим хвостом, поэтому для передачи сигннала вынуждены связываться полипептидами, содержащими рецепторный богатый тирозином активирующий мотив $ITAM$.
Существует третий класс рецепторов клеток-киллеров, относящийся к семейству лектиноподобных рецепторов $C$-типа.
