Общая характеристика
Естественные киллеры, или NK-клетки – это особая субпопуляция лимфоцитов, характеризующаяся способностью спонтанно уничтожать некоторые опухолевые или инфицированные вирусами клетки, а также дифференцирующаеся из общей лимфоидной клетки.
Нормальные киллеры в циркулирующей крови составляют 15% всех мононуклеарных клеток. Также естественные киллеры локализованы в
- красной пульпе селезенки,
- в печени,
- в слизистых оболочках (в основном репродуктивных органов).
В периферической крови NK-клеткиможно идентифицировать как большие лимфоциты с азурофильными гранулами.
NK-клетки обладают рядом особенностей:
- По своим эффекторным функциям они напоминают Т-лимфоциты: в отношении клеток-мишеней проявляют цитотоксическую активность, продуцируют цитокины.
- В них отсутствует TCR, комплекс антиген-МНС они распознают иным, в настоящее время до конца не выясненным способом. Естественные киллеры не образуют клеток иммунологической памяти.
- Клетки-киллеры содержат рецепторы, которые могут связывать молекулы МНС-I собственных клеток, которые относятся к семейству KIR. Однако эти рецепторы не активируют функцию нормальных киллеров, а ингибируют ее. Клетки-киллеры содержат иммунорецепторы.
- Каждая отдельная NK-клетка имеет разнообразие вариантов рецепторов, обусловленное сплайсингом на уровнне первичного транскрипта. На нормальном киллере экспрессировано больше одного варианта KIR.
- Естественные киллеры могут уничтожать перерожденные клетки собственного организма или инфицированные клетки, так как субнормальная экспрессия МНС-I появляется в клетках при патологических процессах.
Развитие естественных киллеров. Распознавание мишени естественными киллерами
Предшественники NK-клеток обнаружены в костном мозге, тимусе, печени плода. Для дифференцировки клеток-киллеров чрезвычайно важен интерлейкин 15 (ИЛ-15), синтезируемый стромальными клетками костного мозга. Дальнейшему их созреванию способствуют интерлейкин -2 и интерлейкин -8.
Типичные маркеры естественных киллеров – низкоаффинный рецептор Fc-фрагмента IgG и молекула адгезии CD56.
Большинство рецепторов клеток-киллеров, как активирующих, так и ингибирующих кодируется генами хромосомы 19.
NK-клетке позволяют соединиться с клеткой-мишенью активирующие рецепторы (NKp30, NKp44, NKp46). Эти молекулы принадлежат суперсемейству иммуноглобулинов, для них характерной особенностью является наличие короткого цитоплазматического хвоста. Для активации NK-клеток им нужно дополнительно соединиться с некоторыми полипептидами. До сих пор неизвестны лиганды этих молекул.
Активацию запускает рецептор NKG2D, связывающийся с полипептидом DAP10. Данный рецептор взаимодействует с белками MICA и MICB, являющимися родственными молекулам МНС-I класса, у которых в опухолевых или стрессированных клетках значительно повышается уровень экспрессии.
Ингибирующие рецепторы естественных киллеров
В узнавании классических молекул главного комплекса гистосовместимости принимает участие множество рецепторов. Рецепторы NK-киллеров распознают обычно целую группу различных аллелей HLA класса I.
Эти рецепторы можно разделить на два семейства:
- Ig-подобные рецепторы KIR. Экспрессируются только на естественных киллерах и субпопуляции Т-клеток.
- Ig-подобные транскрипты ILT. Экспрессируются на естественных киллерах, субпопуляции Т-клеток, В-клетках, моноцитах, дендритных клетках.
Данные рецепторы могут способствовать и активации, и ингибированию, чему способствует, главным образом, структура их цитоплазматического хвоста. Наличие такого хвоста указывает на присутствие рецепторного ингибирующего мотива ITIM, богатого тирозином
Мотив ITIM активирует действие специфической фосфатазы, блокирующей в клетке передачу сигнала от активирующих рецепторов. Мотив ITIM отсутствует у рецепторов с коротким цитоплазматическим хвостом, поэтому для передачи сигннала вынуждены связываться полипептидами, содержащими рецепторный богатый тирозином активирующий мотив ITAM.
Существует третий класс рецепторов клеток-киллеров, относящийся к семейству лектиноподобных рецепторов C-типа.