Биохимия сахарного диабета

Молекулярные механизмы развития и течения сахарного диабета

Характерной особенностью сахарного диабета является повышенная концентрация глюкозы в крови (натощак после приема пищи) и глюкозурия. Тяжелым осложнением диабета является коматозное состояние, связанное с ацидозом и нарушением водно-минерального обмена. Поздним осложнением сахарного диабета являются микроангиопатии (ретинопатия, нефропатия и др.).

При сахарном диабете I типа происходит разрушение β-клеток островков Лангерганса в результате клеточной аутоиммунной реакции, развитие абсолютного дефицита инсулина. У большинства больных наблюдаются генетические и иммунологические маркеры заболевания, появляются первичные симптомы инсулинозависимого сахарного диабета и гипергликемия.

При первых проявлениях сахарного диабета наблюдается развитие воспалительной реакции (инсулита) в поджелудочной железе. Панкреатический инфильтрат образуется только в островках Лангерганса, содержащих β-клетки, в его состав входят Т-лимфоциты, В-лимфоциты, макрофаги и натуральные киллеры. В островках, синтезирующих соматостатин и глюкагон, инфильтрат отсутствует. Специфичность повреждения β-клеток является следствием клеточной аутоиммунной реакции.

В островках Лангерганса образуется оксид азота, принимающий активное участие в механизмах разрушения β-клеток, что ведет к резкому уменьшению этих клеток и развитию выраженного диабета I типа. Находящиеся в островках макрофаги играют основную роль в инициации ряда реакций, приводящих к деструкции β-клеток.

Активирование макрофагов взаимодействием с гамма-интерфероном, липополисахаридами, фактором некроза опухолей сопровождается выделением значительного количества оксида азота и цитокинов, индуцирующих экспрессию iNO-синтазы, которая способствуют образованию из L-аргинина оксида азота. Образование оксида азота сопровождается повышение нитритов, участвующих в механизмах разрушения β-клеток. Экспрессия iNO-синтазы в β-клетках, образование в них оксида азота полностью угнетает секрецию инсулина.

Схема белкового обмена при сахарном диабете:

• дефицит инсулина и избыток глюкагона;
• снижение распада глюкозы;
• повышение уровня распада белков;
• аминацидемия, усиление поглощения глюкозогенных аминокислот;
• усиление глюконеогенеза;
• гиперазотурия;
• потеря клетками калия и других ионов (ведет к дегидратации клеток);
• потеря организмом калия.

Резистентность к инсулину при диабете II типа

Секреция инсулина осуществляется согласно уровню глюкозы в крови. Быстрый рост уровня глюкозы ведет к активному нарастанию секреции инсулина (первая фаза), после чего происходит дальнейшее постепенное нарастание инсулина (вторая фаза). Характерным ранним признаком сахарного диабета является исчезновение первой фазы секреции инсулина в ответ на увеличение концентрации глюкозы в крови.

В механизм развития сахарного диабета II типа включены системы, которые отвечают за нефизиологический уровень глюкозы и обмен жиров:

• печень;
• мышцы;
• жировая ткань;
• β-клетки поджелудочной железы.

Основу перестройки органного и межорганного метаболизма составляет устойчивость к инсулину.

Уровень глюкозы в плазме крови — это баланс между образованием в печени глюкозы и использованием ее в инсулиннезависимых тканях (мозг, эритроциты, почки) и инсулинзависимых тканях (мышцы, жировая ткань). Уровень глюкозы регулируется гормонами поджелудочной железы: глюкагоном из α-клеток островков Лангерганса и инсулином из β-клеток. При диабете II типа наблюдается устойчивость к инсулину в клетках мышц, печени, жировой ткани, снижение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе.

Устойчивость к инсулину развивается при малоподвижном образе жизни, при старении организма, ожирении, при наследственной предрасположенности к сахарному диабету II типа, состояниях, сопровождающихся избытком определенного гормона (болезнь Кушинга, акромегалия, избыток глюкокортикоидов или катехоламинов). По мере прогрессирования устойчивости к инсулину β-клетки островков Лангерганса сначала компенсируют это состояние за счет базальной секреции. Когда компенсация истощается, наступает непереносимость глюкозы.

Одной из причин устойчивости к инсулину является недостаток рецепторов к инсулину (особенно при ожирении). Вялотекущий диабет может развиваться в результате даунрегуляции, вызываемой гиперинсулинемией. По мере прогрессирования процесса аффинность и качество рецепторов нормализуется, устойчивость к инсулину сохраняется, развивается «пострецепторная проблема». В клетках мышц и жировой ткани некоторое количество инсулина связывается с рецепторами, но этого недостаточно для активации необходимого количества ГЛЮТ-4' (транспортера глюкозы). В результате в клетки из кровотока поступает недостаточное количество глюкозы, что сопровождается гипергликемией.

Связывание рецептора и инсулина концентрирует инсулин в месте его действия, одновременно вызывая изменение конформации рецептора, что стимулирует активность тирозинкиназы и запускает сигнальный каскад:

• по радикалам тирозина фосфорилируются различные промежуточные субстраты: белки 1-4, Gab-1, Gbl, Shc, P60dok, APS, IRS;
• промежуточные субстраты активируют другие сигнальные молекулы, в том числе фосфатидилинозитол-3-ОН(PI3)-киназу, которая имеет основное значение в метаболизме и митогенном действии инсулина;
• активная PI3-киназа фосфорилирует фосфатидилинозитол-3, 4-дифосфат и фосфатидилинозитол-3, 4, 5-трифосфат;
• фосфолипиды активируют белое Akt;
• активный белок Akt фосфорилирует и регулирует активность белков, принимающих непосредственное участие в жизнедеятельности клетки (фосфорилирует компоненты ГЛЮТ-4', изоформы протеинкиназы и др.); активные формы этих соединений играют первостепенную роль в регуляции клеточного метаболизма инсулином.

Инсулин снижает синтез глюкозы в печени посредством стимуляции продукции гликогена и ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Повышенное образование глюкозы в печени ведет к развитию выраженной гипергликемии. Инсулин, глюкагон, глюкокортикоиды регулируют экспрессию значительного числа генов, необходимых для гликолиза, гликогенолизаи глюконеогенеза. Инсулин через Akt-киназу фосфорилирует факторы транскрипции, регулирующие гены, участвующие в образовании глюкозы, в клеточный цикл и апоптоз.