Оптимизация программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток позднего репродуктивного возраста

Сущность понятия «репродуктивный возраст женщины», виды вспомогательных репродуктивных технологий

Самым распространенным мнением считается установление рамок репродуктивного возраста для женщин от 15 до 49 лет, однако, в различных возрастных подгруппах этого интервала вероятность благополучного зачатия и деторождения может значительно варьироваться.

В связи с этими отличиями репродуктивный возраст женщин подразделяется на следующие подгруппы: ранняя репродуктивная активность - 15-19 лет; наивысшая репродуктивная активность- 20-34 лет; затухающая репродуктивная активность - 35-44 лет; поздняя репродуктивная активность - 45-49 лет.

Согласно данным ВОЗ, распространенность бесплодия колеблется в пределах 15-18%, тенденции к снижению при этом не отмечается.

Перечень технологий, относящихся к ВРТ, определяется Приказом Минздрава РФ № 107н. Согласно этому Приказу, к ВРТ относятся:

1. Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО).
2. Криоконсервация эмбрионов и тканей репродуктивных органов, половых клеток и их дальнейшая транспортировка (перенос).
3. Инъекция сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ).
4. Использование донорской спермы.
5. Использование донорских ооцитов.
6. Использование донорских эмбрионов.
7. Проведение искусственной инсеминации спермой партнера (мужа) или донора.
8. Суррогатное материнство.

Возраст является одним из важнейших факторов эффективности программ переноса эмбрионов (ПЭ) и экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), от него зависят следующие моменты: качество переносимых эмбрионов, количество полученных ооцитов, частота достижения индуцированной беременности.

Оптимизация ВРТ у женщин позднего репродуктивного возраста

Проблемы осуществления ВРТ у женщин позднего репродуктивного периода:

1. В сравнении с женщинами раннего репродуктивного возраста вероятность наступления беременности у пациенток позднего репродуктивного периода снижается 2,2 раза, а шансы живорождения – в 2 и более раз. Это объясняется меньшим количеством полученных эмбрионов. Максимального снижения (в 2,6 раз) шансы живорождения и наступления беременности в программах ВРТ достигают уже в возрасте 37 лет.
2. Сравнительно низкая результативность программ в связи со снижением фертильности . В большинстве случаев женщины достигают менопаузы к 50 годам, однако биологическая фертильность постепенно начинает снижаться еще за 10-12 лет до этого.
3. Наличие хронических заболеваний женских половых органов (дисфункция яичников, проблемы с полостью матки, миома, эндометриоз, хронические инфекции органов малого таза) и сопутствующих соматических болезней, в том числе ожирения, снижение половой активности также неблагоприятно сказываются на течении процессов зачатия и вынашивания.
4. Высокий риск развития анеуплоидии эмбрионов (по сравнению с женщинами раннего репродуктивного периода у эмбрионов, полученных из яйцеклетки зрелых женщин, вероятность развития хромосомной патологии в целом увеличивается в 1,9 раз, а максимального значения (2,8 раз) он достигает в 40 лет). Хромосомные аномалии также становятся частой причиной невынашивания.

Для повышения эффективности программ ВРТ у женщин всех возрастных групп и, соответственно, повышения качества лечения бесплодия, в настоящее время предлагаются следующие методы и подходы, как проверенные, так и перспективные:

1. Преимплантационная генетическая диагностика, или преимплантационный генетический скрининг. Этот метод позволяет отобрать эмбрионы, имеющие нормальный набор хромосом, что значительно повышает шансы на их имплантацию и наступление беременности. В настоящее время используется несколько методов проведения процедуры ПГС: FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) и методы полногеномного хромосомного скрининга (qPCR- количественная ПЦР, aCGH - сравнительная геномная гибридизация на микрочипах, SNP-array - анализ одиночных нуклеотидов, NGS - секвенирование нового поколения). Наиболее эффективной разновидностью этого метода для женщин позднего репродуктивного периода является проведение aCGH (сравнительной геномной гибридизации на биочипе) с исследованием трофэктодермы бластоцисты на пятые сутки культивирования эмбрионов. Такой срок проведения исследования связан с существенными различиями структуры хромосомных аномалий эмбрионов при проведении ПГС на третьи и пятые сутки. Так, на 3-и сутки при ПГС имеет место высокая доля мозаицизма, а в период с 3-и по 5-е сутки вероятна самокоррекция эмбриона в отношении 9 хромосомных нарушений в эмбриональном развитии. ПГС у женщин 36-39 лет позволяет увеличить частоту живорождения и наступления беременности в 3,1 раза.

2. Различные схемы и варианты лечения при «бедном ответе» как в процессе стимуляции яичников, так и в качестве предварительной подготовки:

   • сочетание рФСГ (рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона) и чМГ (человеческого менопаузального гонадотропина) в позднюю фолликулярную фазу в дозе 400–450 МЕ. Менотропины препятствует повышению уровня эндогенного ЛГ;
   • «мягкие» (низкодозовые) протоколы стимуляции, иначе называемые низкодозовыми протоколами стимуляции суперовуляции. Если при естественном менструальном цикле на 7–8 день визуализируется 2–3 фолликула, назначаются небольшие дозы гонадотропинов (100–200 МЕ). Когда фолликул достигает диаметра 14 мм, дополнительно назначают антГн-РГ вплоть до дня введения триггера овуляции, включая и его тоже. С помощью «мягких» протоколов добиваются снижения курсовой дозы гонадотропинов, что уменьшает стоимость этапа контролируемой стимуляции программы ЭКО;
   • длинный протокол со снижением дозы агонистов рилизинг-гормонов (АГ-РГ). Есть данные, что постепенное снижение дозы антГн-РГ в 2–4 раза приводит к улучшению ответа яичников и повышению эффективности лечения. Однако убедительных доказательств эффективности такой тактики пока не представлено;
   • модифицированный протокол с использованием антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (антГн-РГ). На первый день менструального цикла однократно вводится 0,25 мг антГн-РГ, затем стимуляция продолжается в обычном режиме, а антГн-РГ повторно используется, когда фолликул достигает диаметра 14 мм. Считается, что такой протокол десенситизирует гипоталамо-гипофизарную систему, что позволяет сформировать пул фолликулов для дальнейшей стимуляции гонадотропинами. Однако эффективность этой методики также достоверно не доказана;
   • другими методами этой группы являются: сочетание в протоколе антГн-РГ и АГ-РГ; ЭКО в естественном цикле; двойная стимуляция (криоконсервация полученных с помощью современных протоколов яйцеклеток и последующий перенос размороженных эмбрионов в ходе цикла заместительной гормональной терапии); применение стимуляторов яичникового ответа перед протоколами стимуляции суперовуляции; IVM - стимуляция созревания яйцеклеток вне организма (применяется у женщин с неудачами ЭКО, включая отсутствие зрелых ооцитов).